Author: Gianpiero Pescarmona Date: 07/07/2009
A short protein description with the molecular wheight, isoforms, etc... Use, when available, the link to Wikipedia (Es Trypsin)
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When relevant for the function
mRNA synthesis protein synthesis post-translational modifications degradation
cellular localization, biological function
Models of cilia-generated signalling mechanisms. 2007
[Patched/Sonic Hedgehog pathway and basal cell carcinoma] 2004 The hedgehog pathway and basal cell carcinomas. 2001
La glicoproteina patched, codificata dal gene PTCH e costituita da 1500 aminoacidi, è un recettore di membrana con dodici segmenti transmembrana e due segmenti extracellulari necessari per il legame con il ligando Sonic Hedgehog. Sono stati descritti diversi omologhi di patched: PTCH1, PTCH2 e TRC8. La proteina patched insieme a hedgehog è implicata nella differenziazione dei tessuti durante lo sviluppo embrionale, ma non solo, insieme giocano un ruolo importante per tutta la vita dell’individuo regolando la crescita e la differenziazione cellulare anche dopo l’embriogenesi. È stato dimostrato che la mutazione del PTCH è presente nel soggetti affetti da carcinoma basocellulare sia sporadico che ereditario (Sindrome di Gorlin)
Come già detto la proteina patched è implicata nella regolazione della proliferazione cellulare insieme a smoothened e hedgehog. Quando quest’ultima è assente, la proteina smoothened (codificata dal gene Smo) e patched costituiscono un complesso inattivo, mentre al legame di hedgehog con patched il complesso modifica la propria conformazione e si ha la trasduzione del segnale da parte di smoothened e dunque l’attivazione della proliferazione cellulare. Più precisamente: il legame hedgehog-patched si accompagna ad un endocitosi dei complessi hedgehog-patched, con conseguente diminuzione di patched nella cellula, probabilmente dovuta ad una degradazione lisosomiale. In assenza di hedgehog smoothened è inattivo. Il legame hedgehog-patched permette l’attivazione di smoothened e la trasduzione del segnale verso il nucleo. La via precisa di trasduzione del segnale di smoothened non è nota, ma si sa che il bersaglio finale è l’attivazione del fattore di trascrizione Gli. In assenza di hedgehog , Gli forma un complesso tetramerico con COS2, FU (fused) e SUFU e viene scisso nella sua parte N-terminale in un frammento che può traslocare nel nucleo e disattivare i geni bersaglio della via (inibendo così la proliferazione cellulare). Al contrario in presenza di hedgehog il complesso si dissocia e Gli trasloca nel nucleo ed attiva la trascrizione dei geni bersaglio (attivazione della proliferazione).
PTCH è considerato un gene oncosoppressore, infatti se hedgehog manca o è alterato non si lega a patched e non si ha la trasduzione del segnale, bloccando così la proliferazione cellulare. Il problema sorge quando si ha una mutazione del gene PTCH, che comporterà ad una mancanza o alterazione di patched e dunque una proliferazione cellulare incontrollata. Al contrario smoothened è un protoncogene , dunque è necessaria la sua attivazione per lo sviluppo del tumore. Dunque l’inattivazione di PTCH è una condizione necessaria ma non sufficiente per lo sviluppo del tumore, perché allo stesso tempo deve essere attivato smoothened. I meccanismi che da questa alterazione portano alla formazione del tumore non sono ancora stati interamente scoperti, si è però visto in vitro che hedgehog aumenta la capacità replicativa delle cellule epiteliali e Gli se sovraespresso provoca nelle cavie tumori simili al carcinoma basocellulare, dunque l’attivazione dei geni che codificano per queste proteine potrebbe contribuire alla patogenesi del tumore basocellulare.
Questa via può essere regolata in più punti, infatti senza il complesso tetramerico, COS2 e SUFU sono inibitori della via, mentre FU è attivato da hedgehog e partecipa al rilascio di Gli; infine, PKA inibisce l’intera via, agendo su Gli, probabilmente degradandolo.
Dato che è stato dimostrato che l’attivazione della via di segnalazione di hedgehod è implicata nello sviluppo del carcinoma basocellulare, un’azione su di essa attivandone gli inibitori e disattivandone gli stimolatori potrebbe portare alla cessazione della crescita tumorale e conseguente regressione. Studi su animali hanno dimostrato che la ciclopamina disattiva la via di segnalazione di hedgehog, avendo come sito d’azione smoothened e dunque agendo indirettamente su patched e Gli. Quindi in futuro la ciclopamina potrebbe essere usata per la cura dei carcinomi basocellulari associati a mutazioni di patched o smoothened.
http://www.nature.com/bjc/journal/v95/n4/full/6603303a.html
http://ajp.amjpathol.org/cgi/content/full/158/2/381
