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IL SENSO DELLA VITA
Epistemologia Biochimica
Premessa
Titoli con belle parole difficili per dire che cosa? Una cosa sola. Quando ho sentito la prima lezione di biochimica al secondo anno di Medicina mi sono detto: con queste molecole io riuscirò a capire tutto. Andando avanti con le lezioni ho preso una decisione: devo diventare professore di biochimica per insegnarla in un modo diverso, in modo che anche gli altri possano capire tutto.
Sono diventato professore a 37 anni, sono andato in pensione a 70, la biochimica è rimasta la stessa.
Io ho capito molte cose con le mie molecole, della salute e della malattia, ma non sono riuscito a convincere gli altri a fare lo stesso. Ci voglio riprovare per un’altra volta.
Obiettivo
L’obiettivo è quello di sviluppare un insieme di regole che permettano di interpretare i comportamenti dei sistemi biologici in maniera da poterne correggere le deviazioni che noi chiamiamo Malattie.
La parola regola, in questo caso, non fa riferimento a un’autorità che dice che cosa bisogna fare, perché così piace a chi ha il potere.
Fa riferimento all'identificazione di alcune caratteristiche strutturali, che definiscono i comportamenti dei sistemi biologici, e che ci permettono di comprenderne il comportamento e, in qualche misura, di prevederlo in situazioni diverse.
Applicando queste regole a persone e situazioni diverse ci si può ragionevolmente avvicinare ad una medicina personalizzata.
Queste regole condividono con i sistemi biologici che vogliono aiutare ad analizzare la caratteristica di essere evolutive, pertanto possono essere nel tempo e con l’esperienza modificate, soppresse o sostituite da altre.
Il progetto prevede di utilizzare le regole in casi reali di disagio (malattia) e vedere la loro efficienza nell’aiutare a interpretare i meccanismi alla base di tale disagio.
L'esperienza fin qui maturata da me con questo approccio è che i nostri sistemi di regolazione e controllo sono molto più complessi e interdipendenti di quanto non ti facciano credere i libri di testo.
La relazione semplice Sintomo--> Malattia--> Terapia per eliminare il sintomo che è alla base della medicina attuale (EBM) rischia, scompensando un sistema più complesso di produrre più danni che benefici.
Se io cerco di capire il quadro generale del singolo individuo: Sintomo--> Cause molecolari --> altre conseguenze in altri tessuti per le stesse cause --> modificazioni ambientali che agiscono sulle cause molecolari --> terapia mirata sui vari fattori coinvolti, sono obbligato ad analizzare gli eventi in modo da identificare delle anomalie nelle mie regole interpretative e sono obbligato a aggiornarle.
Solo dall’uso sul campo si possono ricavare nuove regole, modificare quelle vecchie o addirittura cancellarle.
La costruzione delle regole fa parte di un sistema biologico, è fatto da noi umani, serve a comunicare, a dare significato alle cose che vediamo. E quindi è evolutiva esattamente come il mondo che ci circonda.
Un modello conoscitivo che mima l’oggetto che vuole conoscere
La sperimentazione
La sperimentazione su casi della vita reale delle regole che andremo poco per volta a definire può essere fatta da chiunque, scritta su qualunque deposito in modo da poter essere raggiunta tramite un link e su queste pagine noi aggiungeremo il link al lavoro degli altri.
La forma espressiva degli esperimenti è il racconto:il problema, le prime domande che ci si pone; le indagini diagnostiche, i tentativi di terapia, il fallimento e quindi la ricerca di nuove ipotesi.
Forma letteraria
La pagina Internet, per il momento, con la sua facilità di modifiche e di costruzione sarà la forma che userò.
In parallelo evolverà la scrittura delle regole e quella delle sperimentazioni, con interazioni reciproche.
Se e quando avremo raggiunto una quantità di dati sufficienti a strutturare in maniera più organizzata il tutto si potrà pensare di scrivere un libro, descrivendo sinteticamente l’esperienza vissuta, in modo da stabilizzare le conclusioni a cui si è arrivati fino a quel momento.
In tutti i casi, la sperimentazione non potrà che essere continua, sempre seguendo lo schema che abbiamo descritto prima
Le Regole
Regola n.1: Gli organismi viventi sono fatti di molecole e atomi
Gli atomi e le molecole sono la prima certezza, la prima necessità per costruire un mondo strutturato. Tutti gli organismi viventi sono fatti di molecole e le molecole sono fatte di atomi.
Ci sono regoli precise gli atomi sulla superficie della terra sono quelli che sono, Non possono cambiare perché un atomo o cambiare dall’origine altri atomi solo in condizioni estreme di temperatura e di pressione. Da quando la terra si è raffreddata gli atomi sono quelli che sono.
Se invece sono fatti di tanti atomi, il numero a volte piccolo a volte grande a volte grandissimo . E sono anche fragili spesso volte, basta poco un aumento di temperatura essere in acqua per sciogliersi e per rompersi. E poi siccome le molecole contengono gli atomi sono molto desiderate da tutti gli organismi viventi e competono tra di loro per il loro possesso, per potercele mangiare .
Pensate ai cibi che finiscono, che fermentano e così via. Oppure mangiamo a noi.
In tutti i casi la loro vita è breve: le loro molecole mangiate da altri vengono digerite e utilizzate per costruire altri corpi. Qualora vengono bruciate e trasformate in anidride carbonica e acqua , in Uria in ammoniaca. In solfato. Le molecole quindi sono fragili hanno una vita relativamente limitata. Ma di solito non vengono mai buttati via vengono sempre utilizzati da altri organismi viventi.
Regola n.2: L'evoluzione è alla base del mondo vivente
Ci si domanda come siamo arrivati ad un mondo così complesso con tutte le specie animali, vegetali, e così via.
Iniziamo da un esempio elementare per capire quali siano le condizioni che permettono che questo avvenga.
Il problema: partiamo da un mucchio di sassi
Come possiamo ottenere una struttura complessa? Bisogna avere un progetto?
La soluzione
Tutto quello di cui noi abbiamo bisogno per ottenere questo risultato è
1) energia infinita
2) tempo infinito
La comparsa e l'evoluzione della vita sulla superficie della terra ha impiegato miliardi di anni per arrivare al punto in cui noi siamo adesso, e la storia sta continuando ad andare avanti.
Il metodo
L’assunto di base del mio sistema di osservazione del mondo è che non bisogna mai cercare di incasellare qualunque oggetto reale in una casella definita da un nome, che definisce proprietà precise. In tutti questi casi a classificazione prevede un qualche sforzo per costringere un individuo a entrare in una certa categoria. In questo modo si introduce un errore spesso grave, dovuto al fatto che io accetto di includere sotto la stessa definizione oggetti tra di loro in realtà diversi, senza sapere perché sono diversi.
Invece io mi domando come mai tutte le persone, essendo io medico di individui umani, sono così profondamente diverse. Ogni persona per me è nuova e risponde in maniera diversa alle mie osservazioni. Tutto ciò mi stimola a pensare quale parametro io abbia dimenticato.
Questo significa avere un apprendimento evolutivo, esattamente come evolutivo è il mondo.
Attualmente invece noi usiamo criteri ereditati dal passato per giudicare il mondo che verrà.
Ma come può funzionare questo approccio se no non sappiamo come sarà l’ambiente che verrà?
Tutto quello che possiamo dire per certo è ciò che riguarda il passato che ha creato quello che noi vediamo adesso. Noi dobbiamo cercare di capire come è successo nei minimi particolari se vogliamo avere qualche speranza di prevedere il futuro.
Ci vogliono far credere che con statistiche su milioni di persone, si possa prevedere il destino del singolo. Possiamo forse prevedere in tal modo ie vendite di un budino alla vaniglia o di una cura dimagrante, ma solo prefigurare una minima parte del destino di un singolo. Tali analisi richiedono enormi finanziamenti e quindi sono sempre finalizzate a scopi di lucro e volte a prevedere, per poterlo influenzare, il comportamento medio di una certa popolazione.
Il tipo di informazione che mi interessa si può invece ottenere solo con l’osservazione quotidiana da parte di tutti del mondo che ci circonda domandandoci come mai siamo qui.
Glossario
Per intenderci dobbiamo usare delle parole, ma dobbiamo concordare sul loro esatto significato:
Atomi e molecole
Ontologia
Evoluzione
Competizione
Significato
Segno/segnale
Semeiotica
Semantica
gli esempi
Sclerosi multipla
L’obiettivo è quello di riuscire a descrivere un sistema estremamente complesso come quello del corpo umano in maniera comprensibile anche ai non esperti, in modo da permettere di guardare gli eventi che riguardano questo corpo non in maniera parcellare ma come un sistema organico, che ha come fine quello di sopravvivere.
I dati ci sono (spesso anche FAIR), gli organismi viventi pure, ma la loro semantica manca ed è dubbio quale sia il senso della vita.
Quando io ero studente mi hanno insegnato la semeiotica medica, i segni che mi dicevano qualcosa del corpo.
Era, di solito, un significato abbastanza semplice.
Poi veniva la clinica medica che ci insegnava a dare un senso e a curare l’insieme dei sintomi di una persona.
Sintomo soggettivo/esami obiettivi—> semeiotica—> malattia—> terapia
L’obiettivo era curare il sintomo per guarire, così si pensava e si pensa, la malattia.
Questa concezione della malattia è quella ontologica. (ontologia della malattia) Per il medico, considerare la malattia come qualcosa che esiste veramente e non come il nome che viene dato a un insieme di sintomi corrisponde a un'aspirazione molto forte e tenace.
Non solo al medico, anche alle strutture sanitarie, alle assicurazioni, alle case farmaceutiche: i farmaci sono ammessi alla gratuità se certificati per una precisa malattia, lo stesso gli interventi chirurgici e le attività diagnostiche. Un mondo semplice come quello delle auto: manutenzione programmata, pezzi di ricambio, diagnosi elettronica automatizzata.
Ontologia
Definizione filosofica: Area della metafisica che studia come è realmente fatto l'universo che ci circonda attraverso lo studio dell'essere, le categorie fondamentali e le relazioni fra esse.
Definizione informatica: Tentativo di formulare uno schema concettuale esaustivo e rigoroso nell'ambito di un dominio dato.
Non c’è mai stato detto quel significato globale del metabolismo e di tutto quello che noi vedevamo. Si imparavano a memoria le molecole, le reazioni che le utilizzavano, i cofattori gli enzimi, tutti i particolari tecnici che ci facevano capire la meccanica del nostro corpo. Ma non il suo senso.
Era ed è una descrizione sommaria, basata sul modo che abbiamo noi di costruire le macchine, in cui per ogni funzione costruiamo un pezzo e conosciamo tutte le relazioni tra le varie parti.
Nel corpo umano invece le molecole hanno molto spesso più funzioni, fanno parte di più vie metaboliche e allora come facciamo a capire qual è il senso di una molecola quando dice cose diverse in contesti diversi?
Qual è il suo significato?
Il significato è tipicamente qualche cosa che dipende dall’osservatore. La semantica nasce per le parole e le parole servono se c’è un ascoltatore. Ma non è detto che l’ascoltatore recepisca sempre lo stesso significato che alla parola ha dato chi la ha pronunciata.
È possibile costruire l’insieme di tutti i significati di una molecola in modo da poter costruire un’ontologia organica dell’organismo umano?
L’obiettivo che mi pongo in questo libro è quello di sviluppare un approccio espansivo alla conoscenza del metabolismo del nostro corpo, in modo da poter capire anche come lui è in grado di adattarsi alle condizioni esterne sempre mutevoli.
Che senso hanno? Perché ci sono? Perché sono fatti con queste molecole? Perché si ammalano? Perché muoiono?
Per cercare di capire il senso di questo mondo dobbiamo risalire alle sue origini e alla sua storia evolutiva.
Polygenicpathways
The role of stochasticity in evolution
The debate over the role of stochasticity is central in evolutionary biology, often summarised by whether or not evolution is predictable or repeatable. Here we distinguish three types of stochasticity: stochasticity of mutation and variation, of individual life histories and of environmental change. We then explain when stochasticity matters in evolution, distinguishing four broad situations: stochasticity contributes to maladaptation or limits adaptation; it drives evolution on flat fitness landscapes (evolutionary freedom); it might promote jumps from one fitness peak to another (evolutionary revolutions), and it might shape the selection pressures themselves. We show that stochasticity, by directly steering evolution, has become an essential ingredient of evolutionary theory beyond the classical Wright-Fisher or neutralist–selectionist debates.
Stochasticity in evolution 2009
Cerchiamo di dare una descrizione il più realistica possibile di che cos’è il mondo vivente.
Vediamo di descrivere in maniera analitica quelle che sono le proprietà condivise di tutti gli organismi viventi.
Primo tutti gli organismi viventi sono fatti di molecole, e le molecole così come gli atomi sono in numero fisso sulla superficie della terra. Gli atomi sono quelli che sono le molecole invece che sono più fragili possono cambiare di concentrazione posso avere più molecole di un tipo e meno molecole di un altro.
In conseguenza di questo il primo requisito per un organismo vivente è quello di essere in grado di procurarsi gli atomi che gli servono.
Per procurarsi gli atomi o le molecole gli organismi devono competere fra di loro per i nutrienti essenziali. Per fare questo gli occorre una grande quantità di energia che effettivamente la terra riceve tutti i giorni dal sole, ma non è così semplice e così uguali per tutti il modo in cui ci si procura l’energia per necessaria per procurarsi gli atomi (nutrienti).
Un’altra caratteristica è la fragilità.
Sembra che la fragilità significhi qualcosa che si rompe e quindi una immagine che debba scomparire. In realtà fragile vuol dire rompersi in campo biologico ma per poi ricostruire meglio il pezzo che si è rotto. Fragilità vuol dire essere molto sensibili all’ambiente e se io sono sensibile all’ambiente potrò prima o poi imparare a modificare il mio comportamento in modo da sopravvivere al meglio in quell’ambiente.
Nervi delle mani dei piedi dell’udito della vista sono estremamente delicata basta un segnale piccolo perché loro siano in grado di intercettarlo ma grazie a questo che io vedo una piccola ombra nel buio sento un fruscio che mi avverte che arriva un nemico o conosco esattamente la posizione di tutte le mie dita delle mani e dei piedi e non perdere l’equilibrio non casco per terra riesco a scrivere essere fragile vuol dire essere in grado di fare tutto questo fragile significa che io mi consumo energia posso ricostruire le parti che si sono consumate e eventualmente sostituirle con parti nuove progettate ancora meglio . Questo fa parte dell’evoluzione.
Una caratteristica importanti dei sistemi e che tutti in maniera, in maniera diversa a seconda dell’habitat e della loro complessità, hanno sviluppato dei sistemi di informazione, naturalmente non costruiti in base al progetto come noi quando costruiamo i nostri progetti, ma che si sono auto costruiti nel corso dell’evoluzione. Il meccanismo è semplice se io sento da quale parte è il cibo e mi muovo in quella direzione mentre i miei colleghi non sono in grado di avere queste informazioni io mi riprodur più facilmente perché mangerò e sarò in grado di duplicare le mie molecole appare che qualunque organismo sviluppi una qualunque tipo di capacità di permetta di aumentare la sua capacità di nutrirsi moltiplicare rapidamente.noi possiamo vedere questo tipo di fenomeno in maniera veloce perché evolvono rapidamente nei virus se noi analizziamo in quali cellule quali tipo di cellule un certo virus si va a moltiplicare noi vedremo che sempre che è perché lì trova qualche cosa che gli permette di moltiplicarsi più rapidamente può essere una sostanza un amminoacido di cui carenza nell’organismo può essere una maggiore quantità di ossigeno e se se si tratta di un microbi in conseguenza la maggiore capacità di produrre energie e quindi di duplicarsi più in fretta ma altre infinite si possono fare quello che sicuramente vero tutti decisi tutti gli organi hanno dei sistemi per sentire qualche cosa inconsci nella quasi totalità dei casi ma perfettamente adatti nell’obiettivo di riuscire a riprodursi.
L’altro è Cosa che è caratteristiche viventi e che non essendo nati nello stesso ambiente in cui si ritrovano adesso magari milioni di anni dopo tutte le le loro sono fuori sì super complessi con tutte le reciproche interazioni non fai parte di un’unica progetto non sono stati costruiti tutti assieme ma sono una sommatoria di molecole e più moderne Molecole antiche che fanno il lavoro di base ma poi regolate da sole che sono arrivati molto dopo quando c’era magari più disponibilità di energia e occorre aumentare la velocità delle reazioni chimiche per essere competitivi con gli altri ecco ogni sistema di ogni via metabolica va analizzata secondo questa modalità Come si sono strutturati i nostri sistemi per digerire il cibo per trasportarlo per immagazzinarlo come si sono sviluppati nel tempo le sintesi dei trasmettitori degli ormoni e qualunque molecola che il nostro corpo utilizza come segnale qual è il senso del segnale.
Vediamo come esempio la vitamina D
La vitamina D è un esempio di questo tipo di complessità.
La prima parte del suo metabolismo è condivisa con la sintesi del colesterolo HDL e del coenzima Q 10.. a lei in più si aggiunge una tappa particolare: l’azione del sole sulla pelle.
Basta dire bisogna dire quale radiazione dello spettro molto complicato della luce solare: la lunghezza donna di circa 510 nm, a lunghezza d’onda che permette la fotosintesi clorofilliana nelle piante.
Questo significa che avere la vitamina D significa vivere in un mondo dove ci sono animali e piante. Cioè dove c’è da mangiare e dove c’è l’ossigeno. Le condizioni necessarie perché un organismo possa vivere svolgendo completamente tutte le sue funzioni.
A questo punto sappiamo cosa c’è all’esterno ma la natura non si fida e io potrei essere stanco vecchio ammalato. Devo andare a controllare nel fegato se davvero io ho mangiato e che cosa ho mangiato.
Variazione di idrossilazione in 25 richiede ossigeno trasportato dall’emoglobina, un buon flusso di sangue nel fegato, è un enzima che ha le mie come cofattore. Le Emer a sua volta richiede ferro e estrogeni e diversi derivati di aminoacidi per essere sintetizzato nel fegato.
Dopodiché la 25 H vitamina D va in circolo nei tessuti periferici viene trasformata in uno 25 H vitamina. Siccome la reazione richiede un’elevata concentrazione di ossigeno la sua rapidità dipende da quanto bene scorre il sangue in periferia che dipende da quanta acetilcolina io posseggo. Acetilcolina dipende l’acido folico vitamina B 12 eccetera
E poi, per andare a tutti i tessuti e tornare indietro dal fegato una volta che è stata sintetizzata all’ritenga trasportata da una specifica proteina vitamina D binding Protein. Se noi andiamo ad analizzare la struttura di proteine vediamo chi è una proteina molto recente più o meno contemporanea con gli estrogeni. La letteratura ci conferma questo dato senza gli stronzi io non riesco a trasportare la vitamina D in tutte le sue forme.
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