Il rame è un componente fondamentale di un gran numero di enzimi. Il fabbisogno giornaliero si aggira sui 0,9 mg. Il rame introdotto con la dieta viene assorbito a livello del tratto intestinale superiore , dove si lega strettamente all’albumina sierica, la quale, assieme ad altre proteine di trasporto, tra cui la transcupreina, veicola il rame nei tessuti. La maggior parte del metallo assorbito viene trasportata a livello epatico, ove viene incorporata nella apoceruloplasmina, precursore della ceruloplasmina, una glicoproteina di 132 kDa contenente sei atomi di rame. La maggior parte del rame ingerito viene escreto attraverso la bile, mentre solo una piccola quantità è escreta con l’urina. Il rame in eccesso, a livello intestinale e epatico, viene probabilmente dapprima complessato con il glutatione e successivamente con le metallotionine, proteine a basso peso molecolare ricche di cisterna, indotte da metalli pesanti. Il rame come metallo libero non è presente a livello cellulare, in quanto sempre legato a un peptide o una proteina. L’eccesso di rame nei tessuti porta alla produzione di radicali liberi dannosi con conseguenti danni al DNA. Ogni passaggio del trasporto del rame richiede una specifica proteina: recettori cellulari, trasportatori di membrana coinvolti nel ingresso e fuoriuscita di metalli e una serie di trasportatori intracellulari.
Il rame è introdotto nella cellula mediante una proteina di membrana detta CTR1, specifica per il rame, la quale forma un omotrimero con un poro al centro che permette l’ingresso del metallo. Una serie di chaperoni per il rame a basso peso molecolare trasportano il metallo ai suoi bersagli specifici: CCS trasporta il rame nella superossido dismutasi SOD1 e COX17 nei mitocondri per l’incorporazione nel citocromo ossidasi COX mentre ATOX1 veicola gli ioni rame verso le Cu—ATPasi (ATP7A e ATP7B) localizzate a livello di apparato di Golgi, per la loro incorporazione nella ceruloplasmina e ai fini di una corretta sintesi dei cuproenzimi. I principali enzimi contenenti rame sono:
•Diammina-ossidasi: inattiva l'istidina rilasciata durante le reazioni allergiche e le poliammine coinvolte nella proliferazione cellulare.
•Monoamina-ossidasi: è importante per la degradazione della serotonina e per catecolammine come la epinefrina, la norepinefrina e la dopamina.
•Lisil-ossidasi: usa la lisina e l'idrossilisina che si trovano nel collagene e nell'elastina per produrre le reticolazioni necessarie per lo sviluppo dei tessuti connettivi
•Ceruloplasmina: Chiamata anche ferrossidasi I, è il principale enzima a base di rame che si trova nel sangue; possiede anche funzioni antiossidanti, prevenendo il danneggiamento dei tessuti associato alla ossidazione degli ioni ferrosi. La ceruloplasmina aiuta a regolare l'efflusso dei ferro immagazzinato dai tessuti ai siti di produzione dell'emoglobina.
•Ferrossidasi II: catalizza l'ossidazione del ferro(2+).
•Citocromo-C-ossidasi: presente nei mitocondri, permette la sintesi dell'adenosin trifosfato (ATP).
•Dopamina-beta-idrossilasi: catalizza la conversione della dopamina a norepinefrina
•Rame/zinco Superossido-dismutasi (Cu/Zn SOD): presente nella maggior parte delle cellule del corpo umano, protegge i composti intracellulari dai danni ossidativi dei radicali liberi dell'ossigeno (ROS). Concentrazioni alte nel cervello, nella tiroide e nel fegato.
•Tirosinasi: catalizza la conversione della tirosina in dopamina e l'ossidazione della dopamina a dopachinone, intermedi nella sintesi della melanina.
•PAM (Peptidoglicina Alpha-amilante Monoossigenasi): necessaria per la bioattivazione dei peptidi.
•Fattori di Coagulazione V e VIII
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Le due ATPasi ATP7A e ATP7B, contenenti ciascuna sei siti di legame per il rame, risultano difettose nelle due patologie congenite del metabolismo rameico, rispettivamente il morbo di Menkes e il morbo di Wilson.
Il morbo di Menkes è causato da un difetto del gene di ATP7A localizzato sul cromosoma X, locus Xq13.3. Sono state individuati vari tipi di mutazioni, delezioni, sequenze missense e nonsense, duplicazioni etc. La forma di mutazione più frequente consiste nella delezione di zone più o meno ampie. Il deficit di ATP7A risulta nell’impossibilità di trasportare il rame al di fuori delle cellule, in particolare gli enterociti, primo sito di assorbimento, con conseguente deficienza di rame a livello sistemico e carenza di ceruloplasmina e enzimi contenenti rame. I segni clinici includono un ritardo della crescita pre- e postnatale e un deterioramento neurologico progressivo che si manifesta non oltre i primi due mesi di vita, con ipotonia assiale, spasticità, ipotermia, difficoltà di alimentazione e convulsioni parziali o generalizzate. Seguono una regressione psicomotoria e una microcefalia. I capelli e le sopracciglie presentano un fenotipo caratteristico: sono radi, fragili, opachi, ipopigmentati e attorcigliati. L'esame microscopico rivela la presenza di pili torti e di monilethrix (un periodico restringimento). La pelle è secca e spessa. Il viso è paffuto. Si possono presentare un'iperlassità legamentosa, un'iperelasticità cutanea e diverticoli della vescica e dell'uretra. Si sviluppano degli aneurismi nei vasi, lunghi e tortuosi, con lume irregolare e sono causa di emorragie sottodurali, cerebrali e intestinali.
Il morbo di Wilson, malattia a trasmissione autosomica recessiva, è dovuta ad un’anomalia dell’ATPasi ATP7B, codificata dal gene omonimo sito sul cromosoma 13, locus 13q14.3.
A livello epatico ATP7B è necessaria per l’incorporazione del rame nell’apoceruloplasmina, precursore della ceruloplasmina, metallo proteina implicata nello smaltimento e detossificazione dei metalli, in particolare del ferro. Le mutazioni identificate sono più di 150, tra le quali la più frequente nella popolazione europea è la mutazione puntiforme missense istidina1069glutamina, rappresentando circa il 30% di tutte le mutazioni.
La tossicosi da rame del morbo di Wilson è caratterizzata, fin dalla nascita, da una concentrazione epatica media di rame 20 volte superiore al normale e dalla carenza della proteina plasmatica del rame, la ceruloplasmina, che è in media il 30% del normale. Questi valori, sebbene diagnostici della malattia, sono presenti in tutti i neonati nei primi 2-3 mesi di vita, rendendo inaffidabile la diagnosi prima dei 6 mesi di età. Tuttavia, poiché le manifestazioni cliniche non sono mai state osservate prima dei 5 anni di età, gli studi per confermare o escludere la diagnosi, nei bambini a rischio significativo, possono essere tranquillamente rimandati al secondo anno di vita.
In circa il 40-50% dei pazienti, le prime manifestazioni cliniche della malattia coinvolgono il fegato. Inizialmente, la malattia si può presentare con un episodio di epatite acuta, a volte erroneamente diagnosticata come mononucleosi infettiva. Anche se il paziente può essere asintomatico per anni, un'epatite acuta, cronica attiva o fulminante, si può verificare in qualunque momento. Comunque, che si verifichi o meno l'epatite, l'epatopatia progredisce verso la fibrosi e poi verso la cirrosi. La diagnosi di morbo di Wilson è praticamente certa in tutti i pazienti che presentano un'epatite fulminante, un'anemia emolitica Coombs-negativa, un deficit di ceruloplasmina e un'ipercupriuria.
Nel 40-50% dei pazienti, l'organo interessato per primo dalla malattia è il SNC. Anche se il rame passa dal fegato nel sangue e quindi negli altri tessuti, ha degli effetti disastrosi solo sul cervello. A questo livello può causare una malattia neurologica motoria, caratterizzata da una qualche combinazione casuale di tremori, distonia, disartria, disfagia, corea, scialorrea, mandibola cadente e incoordinazione. Alcune volte, la tossicità cerebrale da rame si manifesta inizialmente come un comportamento grossolanamente inappropriato, un improvviso peggioramento della resa scolastica o, raramente, come una forma di psicosi indistinguibile dalla schizofrenia o dalla malattia maniaco depressiva. Durante il passaggio dal fegato al cervello, una parte del rame si deposita sempre nella membrana di Descemet della cornea, producendo dei semicerchi o anelli di Kayser-Fleischer di colore verde-oro o dorati. A eccezione della cefalea, non si riscontrano disturbi sensoriali.
Nel 5-10% dei pazienti la malattia di Wilson si manifesta con gli anelli di Kayser-Fleischer osservati durante un esame rifrattivo oculare; con un'amenorrea o aborti multipli; o con un'ematuria franca o microscopica dovuta ai depositi renali di rame o con dei livelli sierici anormalmente bassi di acido urico, dovuti all'anomala ed eccessiva escrezione urinaria
Marco Calegari e Stefano Gargano, Medicina Fisica e Riabiltazione I anno
