OREXIN (HYPOCRETIN) in narcolepsy (*)

Author: sabrina salvai
Date: 23/02/2012


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Scientists have identified two novel nueropeptides, both derived from the same precursor by proteolytic processing, that bind and activate two closely related orphan G-protein-coupled receptors. These peptides, named Orexin-A and Orexin-B, haven’t significant structural similarities to known families of regulatory peptides.
Pre-pro-orexin mRNA and immunoreactive orexin-A are localized in neurons whitin and around the lateral and posterior hypothalamus in the adult rat brain. When administered centrally to rats, these peptides stimulate food consumption and their production is regulated by nutritional state.
Pre-pro-orexin mRNA level is up-regulated upon fasting, suggesting a physiological role for the peptides as mediators in the central feedback mechanism that regulates feeding-behaviour.
Feeding behavior depends on a multiplex of metabolic, autonomic, endocrine, and environmental factors, which are coordinated by an appropriate state of cortical arousal (wakefulness). It has been reported that since orexin peptides have something to do with the sleep cycle, that a deficiency of
orexin peptides generates narcoleptic symptoms (Willie et al., 2001).
The hypothalamus plays a central role in the integrated control of feeding and energy homeostasis.

However, a recent report demonstrated orexin-A expression in human peripheral tissues (Nakabayashi et al., 2003). The orexin peptides are produced by the proteolytic cleavage of an oligo-peptide precursor, prepro-orexin, and both N-terminal pyroglutamyl cyclic forms, orexin-A and C, which are terminal amidation variants of these two peptides, are frequently found as post-translational modification products.
Orexin A is a neuro peptide consisting of 33 amino acids with two intrachain disulfide bonds, namely Cys6-Cys12 and Cys 7-Cys14, and is a potent stimulator of food consumption and gastric acid secretion. In contrast, orexin B, a peptide containing 28 amino acids whitout disulfide bond, which have no stimulatory of gastric acid

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Fig. 2. Alignment of the amino acid sequences of hypocretins/orexins and of the bombesin family residue in the carboxy-terminus. The topologies of the two disulfide bonds in human orexin-A are indicated on the sequence. Identical residues are boxed. The N-terminus of human orexin-A is a pyroglutamyl residue.

Human orexin-A(Ac-Glu1-Pro2-Leu3-Pro4-Asp5-Cys6-Cys7-Arg8-Gln9-Lys10-Thr11-Cys12-Ser13-Cys14-Arg15-Leu16-Tyr17-Glu18-Leu19-Leu20-His21-Gly22-Ala23-Gly24-Asn25-His26-Ala27-Ala28-Gly29-Ile30-Leu31-Thr32-Leu33-NH2)

Different production place:
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Human neuropeptide Y, are orexin-like signaling peptide, is negatively regulated by leptin (Zarjevski et al., 1993; Stephens et al., 1995), and has been characterized as one of the positive
regulators of feeding behavior Schwartz et al. (1998) proposed that the orexins play a role analogous to that of neuropeptide Y in the control of energy balance. Even though orexins and neuropeptide Y share low sequence homology, we can presume that their similar biological functions stem from the structural homology between the two neuropeptides. Interestingly, the human orexin-A cappinghelix conformation induced by disulfide bonds extends duration of action versus neuropeptide Y (Willie et al., 2001).

Hypothalamic orexin neurons are known to regulate sleep/wake stability, feeding behavior, emotions, autonomic nerve activity, and whole-body energy metabolism. In addition, emerging evidence indicates that orexin contributes to central regulation of glucose homeostasis. Intriguingly, central administration of orexin is reported to cause blood glucose-elevating effect or blood glucose-lowering effect in rodents, depending on the experimental conditions.The fact that orexin exhibits biphasic effects on autonomic nerve activity and lipolysis suggests that orexin dually regulates the glucose appearance. In fact, orexin neurons are activated not only depending on the demand for glucose but also according to a circadian rhythm in the suprachiasmatic nucleus. The excited orexin neurons appear to alter the sympathetic or parasympathetic outflow to the periphery, and modulate the glucose production and utilization. Furthermore, deficiency of orexin action, particularly reduction of orexin 2 receptor-signaling, disrupts the mechanism for protection against insulin resistance associated with aging or induced by chronic high fat feeding in mice. Taken together, hypothalamic orexin system may manage multiple tasks to coordinate the interconnection among the arousal, feeding, circadian, and glucose homeostasis pathways.
The Orexins are strongly conserved peptides, found in all major classes of vertebrates.

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Figure . Orexin-containing neurons are exclusively located in the posterior hypothalamus, in a discrete region including and surrounding the perifornical nucleus. In contrast, orexin-positive fibers and terminals are widely distributed in the brain. Selected projections with corresponding orexin receptor subtypes are indicated. Intrahypothalamic projections are not displayed in details.
Projections with predominantly Hcrtr2 and Hcrtr1 receptors are denoted in red and blue, respectively. Regions containing both receptors and/or without any information are displayed in black.


Orexin A and B binds two different receptors:
-orexinA binds OX-1
-Orexin B binds OX-2
The orexin peptides bind to the two G-protein coupled orexin receptors, OX-1 and OX-2, with Orexin-A binding to both OX1and OX-2 with approximately equal affinity while Orexin-B binds mainly to OX 2 and is five times less potent that OX 1(Langmead CJ, Jerman JC, Brough SJ, Scott C, Porter RA, Herdon HJ (January 2004). "Characterisation of the binding of 3H-SB-674042, a novel nonpeptide antagonist, to the human orexin-1 receptor". Br. J. Pharmacol. 141 (2): 340–6. doi:10.1038/sj.bjp.0705610. PMC 1574197. PMID 14691055. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=1574197.)

OX1 is coupled with Gq and known to be excitatory. In contrast, OX2 has been suggested to be
both excitatory and inhibitory and may coupled to either Gq or Gi/o.( Willie JT, Chemelli RM, Sinton CM, Yanagisawa M. To eat or to sleep? Orexin and the regulation of sleep and wakefulness. Ann Rev Neurosciences)



Obesity in orexin knockout mice is a result of inability of brown preadipocytes to differentiate into brown adipose tissue (BAT) that in turn reduces BAT thermogenesis. BAT differentiation can be restored in these knockout mice through injections of orexin. Deficiency in orexin has also been linked to narcolepsy, a sleep disorder. Furthermore narcoleptic people are more likely to obese. Hence obesity in narcoleptic patents may be due to orexin deficiency leading to brown-fat hypo activity and reduced of energy expenditure.


Orexin plays a key role in manteining state of waking.
The discovery that orexins are involved in narcolepsy, a disorder associated with excessive daytime sleepiness, cataplexy and unusually rapid transitions to rapid-eye-movement sleep, opens a new field of investigation in the area of sleep control physiology. Orexin-containin cells are located exclusively in the lateral hypothalamus, with widespread projections to the entire neuroaxis.
The functional significance of the orexin system is rapidly emerging in both animals and humans. Orexin abnormalities cause narcolepsy in dogs, human and mice because if the neuropetide increases ,neurons are more stimulated so they are more active and do more synapses so the person is more active and less sleep, if the neuropetide decreases, the person is more sleep and less active.
In the first case we speak of insomnia, in the second of narcolepsy.(*)
Orexin cells drive cholinergic and monoaminergic activity across the sleep cycle. Input from the suprachiasmatic nucleus to orexin-containing neurons may explain the occurrence of clock-dependent alertness. Other functions are suggested by pharmacological and neurochemical experiments. These include regulation of food intake, neuroendocrine function, autonomic nervous system activity and energy balance.
(BioEssays 23:397±408, 2001. ß 2001 John Wiley & Sons, Inc.)
The discovery that an orexin/hypocretin receptor mutation causes the sleep disorder canine narcolepsy in Doberman Pinschers subsequently indicated a major role for this system in sleep regulation. Genetic knockout mice lacking the gene for orexin were also reported to exhibit narcolepsy. Transitioning frequently and rapidly between sleep and wakefulness, these mice display many of the symptoms of narcolepsy. Researchers are using this animal model of narcolepsy to study the disease. Narcolepsy results in excessive daytime sleepiness, inability to consolidate wakefulness in the day (and sleep at night), and cataplexy, which is the loss of muscle tone in response to strong, usually positive, emotions. Dogs that lack a functional receptor for orexin have narcolepsy, while animals and people lacking the orexin neuropeptide itself also have narcolepsy.
Central administration of orexin A/hypocretin-1 strongly promotes wakefulness, increases body temperature, locomotion and elicits a strong increase in energy expenditure. Sleep deprivation also increases orexin A/hypocretin-1 transmission. The orexin system may thus be more important in the regulation of energy expenditure than food intake. In fact, orexin -deficient narcoleptic patients have increased obesity rather than decreased BMI, as would be expected if orexin were primarily an appetite stimulating peptide. Another indication that deficits of orexin cause narcolepsy is that depriving monkeys of sleep for 30–36 hours and then injecting them with the neurochemical alleviates the cognitive deficiencies normally seen with such amount of sleep loss.

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Figure. Hypothetical model illustrating the influence of hypocretins on the regulation of sleep. The top panel displays hypothesized changes in monoaminergic, cholinergic and hypocretinergic activity across the sleep cycle. Red and blue lines indicate inhibitory and p excitatory projections, respectively. In this simplified model (a), hypocretin systems are strongly excitatory to both monoaminergic and cholinergic system but have stronger effects on monoaminergic tone. During wakefulness (b), high hypocretin tone drives high cholinergic and monoaminergic tone. During non-REM sleep ©, decreased hypocretin tone reduces monoaminergic and cholinergic activity. During REM sleep (d), the depressed monoaminergic tone is so complete that cholinergic systems are desinhibited.The influence of dopamine in this model might be more complex and could involve other inputs as the role of this system in the regulation of the sleep cycle is more uncertain. Differential effects of hypocretin/monoamines on brainstem and basal forebrain cholinergic systems may also explain a differential activation of these forebrain versus brainstem cholinergic systems across the sleep cycle, as suggested by some authors. Note that the presence of Hcrtr2 on cholinergic cells has not been finally established but high Hcrtr2 concentrations are observed in regions containing cholinergic neurons (e.g. basal forebrain). Inhibitory GABAergic projections from the preoptic hypothalamus or the periaqueductal gray to monoaminergic cell groups are also likely to be critical.

Sonno NREM ha 3 fasi N1o di transizione in cui scompare l’attività alfa dell’EEG che è dominato da onde di basso voltaggio e frequenza mista,con predominanza di attività theta(3-7 cicli al secondo).I movimenti oculari rallentano e il tono muscolare si riduce. L’attività motoria persiste con improvvise scosse muscolari. Presenza di attività onirica.
N2 si annuncia con la comparsa sull’EEG di complessi kappa(onda acuta negativa di grande ampiezza e un’onda lenta positiva)e di fusi del sonno(oscillazioni di ampiezza crescente e decrescente con frequenza di 12 -14 cicli al secondo).Movimenti oculari e tono muscolare ridotti. La soglia per il risveglio è più elevata della fase precedente. Presenza di attività onirica.
N3-N4 hanno il tracciato EEG dominato da onde lente(gamma) che nell’uomo hanno frequenza di 2 cicli al secondo che interessano tutta la corteccia e aumentano in modo direttamente proporzionale alla profondità del sonno.
Movimenti oculari e attività muscolare pressoché assenti. Assenza di sogno.
Sonno REM caratterizzato da rapidi movimenti dei bulbi oculari,è anche chiamato SOGNO PARADOSSO per la presenza nel tracciato EEG di onde theta,rapide,irregolari ad alta frequenza(3-7 cicli al secondo) come nello stadio N1 della fase NREM.
Non è suddiviso in stadi ma è caratterizzato da stadi con fenomeni tonici persistenti(atonia profonda dei muscoli antigravitazionari,tono muscolare mantenuto in diaframma e muscoli extraoculari) e alternati a fenomeni fasici (scariche irregolari di movimenti oculari e scosse muscolari rapide).
Fase di sonno profondo con sogni vividi e prolungati.
Durata ciclo NREM-REM 90-110 minuti e si ripete 4-5 volte nell’arco di una notte.
N1 5%
N2 50%
N3-N4 25%
REM 25%
EEG elettroencefalogramma che registra le onde cerebrali durante sonno e veglia.
I centri nervosi che regolano il sonno e la veglia si trovano in 2 gruppi di aree cerebrali in antagonismo l’uno con l’altro:
RAS:sistema reticolare attivante favorisce la veglia,localizzato nella parte rostrale del tronco encefalico e nell’ipotalamo posteriore.
HSS:sistema ipotalamico del sonno ha sede nell’ipotalamo anteriore.
Sistema generatore del sonno REM è localizzato nella parte dorsale del ponte e nel bulbo.
Orologio circadiano che ha sede nel nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo e influenza l’attività di RAS,HSS e il centro pontino generatore del REM.
Esso fa si che il sonno abbia luogo in un lungo periodo continuato nella fase più appropriata del ciclo luce-buio.
Principali neuro peptidi:
Serotonina:facilita o inibisce il sonno in base a quando viene somministrato nell’arco delle 24 ore.
Dopamina:ruolo importante nella motivazione e gratificazione,aumenta l’attività corticale e comportamentale.
Noradrenalina:controlla espressione genica del ciclo sonno-veglia. Produce un potenziamento sinaptico a lungo termine.
Acetilcolina:svolge un ruolo importante nel sincronizzare la scarica corticale,ruolo eccitatorio corteccia cerebrale.
Glutammato:neuro modulatore che aumenta progressivamente durante la veglia e il sonno REM e diminuisce progressivamente nel sonno NREM.
(Conti Fisiologia medica seconda edizione)

  • NARCOLEPSY: La narcolessia è un disturbo neurologico su base genetica, associato ad anomalie del sonno REM e del ritmo sonno-veglia (Goetz G. Textbook of Clinical Neurology, Second Edition. 2003). La classica "tetrade della narcolessia" consiste in eccessiva sonnolenza diurna (EDS) più tre specifici sintomi riferibili ad un'intrusione di manifestazioni caratteristiche del sonno REM (per esempio, atonia muscolare, sogni vividi) nella fase di transizione tra la veglia ed il sonno: (1) debolezza improvvisa o perdita del tono muscolare, senza perdita di coscienza, spesso suscitati da forti emozioni cataplessia); (2) allucinazioni prima dell'addormentamento (allucinazioni ipnagogiche) o al risveglio (allucinazioni ipnopompiche); (3) paralisi muscolare al risveglio (paralisi del sonno) (Harrison's Principles of Internal Medicine 15th Edition). La prevalenza della narcolessia con cataplessia in una popolazione di bianchi è approssimativamente 1 su 4000.
    Stime per altre popolazioni varia da 1 su 600 a meno di 1 su 10,000. la narcolessia colpisce ugualmente uomini e donne (Goetz G. Textbook of Clinical Neurology)

C'è una forte predisposizione genetica per la narcolessia, e praticamente tutti i pazienti con narcolessia e cataplessia, hanno parenti di primo grado similmente affetti. Siccome nei gemelli monozigoti c'è una discordanza significativa, il disturbo è considerato multifattoriale (Menkes J, Sarnat H. Child Neurology, Sixth Edition. 2000). La narcolessia non ha alcuna relazione con l'epilessia o l'emicrania. La narcolessia e la cataplessia, così come normali periodi di sviluppo del sonno REM, sono state studiate in diverse razze canine, smentendo l'ipotesi che tale patologia potesse avere un'origine psichica (Adams and Victor's. Principles of Neurology. 2001). I modelli animali della narcolessia mostrano o una riduzione dei neuroni dell'ipotalamo dorsolaterale che producono ipocretina, oppure carenza di recettori per questo neurotrasmettitore. I livelli di ipocretina nel fluido cerebrospinale è risultato indosabile in sette pazienti narcolettici su nove, ed il numero di neuroni secernenti ipocretina nel cervello di questi pazienti risultava ridotto. E' stata identificata una mutazione del gene dell'ipocretina in un paziente affetto da una narcolessia particolarmente severa ed insolitamente precoce. Più del 90% dei narcolettici presentano uno specifico aplotipo HLA che comprende l'HLA-DQBI-0602, presente in meno di un terzo della popolazione generale. La penetranza del gene HLA-associato è bassa, ed il rischio di narcolessia nei parenti di primo grado, sebbene sia 40 volte superiore che nella popolazione generale, è solamente dell'1%. La bassa penetranza del gene HLA-associato e la discordanza della narcolessia nei gemelli monozigoti, dimostrano l'esistenza di sconosciuti fattori ambientali che giocano un impotante ruolo nello sviluppo della narcolessia stessa. La narcolessia canina, simile a quella umana dal punto di vista clinico, è associata ad anomalie monoaminergiche, ed è stato isolato il gene responsabile di una particolare forma di narcolessia canina. Il gene della narcolessia canina è strettamente legato ad una regione del DNA coinvolta nella regolazione del sistema immunitario. Nonostante l'associazione della narcolessia umane con un gene HLA-correlato, non esiste una diretta evidenza che indichi che la narcolessia è un disordine immunitario. Le anomalie del controllo del sonno REM probabilmente contribuiscono allo sviluppo della sintomatologia narcolettica. L'atonia muscolare che si verifica durante la paralisi del sonno e la cataplessia, è simile a quella che si verifica nel sonno REM, e le allucinazioni ipnagogiche probabilmente rappresentano un intrusione dei sogni REM a livello cosciente, nel periodo di transizione tra la veglia ed il sonno. Tuttavia, le anomalie del sonno REM sembrano essere parte di un problema più ampio di regolazione del ritmo sonno-veglia, con un'incapacità di mantenere il sonno, e di rimanere svegli durante il giorno (Goetz G. Textbook of Clinical Neurology, Second Edition. 2003).

Il primo farmaco utilizzato per il trattamento della sonnolenza associata alla narcolessia è stata l'efedrina, seguita dalle anfetamine: benzedrina, D-anfetamina, L-anfetamina e metanfetamina. Questi composti determinano un rilascio di catecolamine e, in grado minore, di serotonina nel sistema nervoso centrale e periferico, e nel contempo diminuiscono anche il reuptake ed la degradazione di queste monoamine. Il loro tempo di dimezzamento è di circa 8-10 ore. Molto efficaci contro la sonnolenza, questi composti hanno diversi effetti collaterali tra cui insonnia, irritabilità, aggressività, ipertensione, anomalie motorie e talvolta psicosi anfetaminiche. Inoltre, provocano spesso tolleranza, dipendenza ed abuso, fattori che limitano il loro utilizzo clinico. Il metilfenidato è stato introdotto nel 1959. Ha modalità d'azione simili, ma possiede un emivita chiaramente minore, tra le 3 e le 4 ore, ed i suoi effetti collaterali sono meno frequenti e d'intensità minore di quelli dei succitati composti. Il manzindolo è un derivato dell'imidazolidina, con effetti simili alle anfetamine. Come gli antidepressivi triciclici, esso riduce il reuptake di noradrenalina e dopamina. E' efficace contro la sonnolenza, ma ha effetti collaterali di tipo gastrointestinale. Può inoltre causare ccessiva sudorazione ed altri effetti simpaticomimetici. La selegilina è un derivato della -anfetamina con uno specifico effetto inibitorio sulla monoamino-ossidasi B. In uno studio doppio cieco placebo-controllo, ha ridotto gli attacchi di sonno irresistibile e la sonnolenza nel 45% dei casi. Possiede minori effetti simpaticomimetici, ma circa la metà dei pazienti presenta ipotensione ortostatica asintomatica. Oltre a questi farmaci stimolanti, si può utilizzare il modafinile, una 2-difenil-metil-sulfinil-acetamide, con proprietà di risveglio. Il meccanismo d'azione del modafinile è ancora in gran parte sconosciuto. Sebbene il suo effetto sia ridotto dalla prazosina, un antagonista del recettore alfa-1 adrenergico, esso non è un agonista diretto od indiretto del recettore alfa-1 adrenergico.Due studi recenti hanno sottolineato la sua azione sulla dopamina. Un primo studio, condotto sui cani narcolettici, confrontava l'attività degli inibitori del reuptake della dopamina-noradrenalina, della -anfetamina e del modafinile sulla veglia, e mostrava che l'efficacia in vivo di questi tre composti era strettamente correlata alla loro affinita in vivo per i trasportatori della dopamina (DAT), anche se gli inibitori del reuptake della noradrenalina avevano uno scarso effetto sulla veglia. Un secondo studio ha dimostrato che i topi knockout per il trasportatore della dopamina, non rispondono all'azione positiva sulla veglia del modafinile, della metanfetamina e di un bloccante selettivo del trasportatore della dopamina chiamato CBR 12909, mostrando così il ruolo chiave giocato dal trasportatore della dopamina nell'azione stimolante della metanfetamina e del modafinile. In uno studio che misurava l'espressione di c-fos nei gatti, le anfetamine ed il modafinile hanno prodotto una diffusa attivazione dello striato, della corteccia e del nucleus accumbens, ed il modafinile ha prodotto anche una relativamente specifica attivazione di zone ipotalamiche anteriori, conosciute essere coinvolte nel controllo del ritmo sonno-veglia. Il modafinile è efficace o molto efficace in circa il 60-70% dei soggetti. A seguito dell'assunzione orale, il modafinile raggiunge la sua concentrazione massima in 2-4 ore. L'emivita è di 10-13 ore. Gli effetti indesiderati sono abbastanza rari e comprendono cefalea, irritabilità ed insonnia, soprattutto all'inizio del trattamento. Recentemente è stato dimostrato che un dimorfismo sessuale nell'attivita COMT, riduce la risposta al modafinile. Diverse altre sostanze sono state ad oggi studiate nella narcolessia canina e si sono dimostrate avere un potere attivante. La somministrazione endovenosa di analoghi dell'ormone rilasciante la tireotropina aumentano lo stato di veglia diminuiscono la sonnolenza, e il CG-3703 somministrato oralmente, riduce significativamente il sonno diurno in acuto, e dopo un periodo di 2 settimane la somministrazione endovenosa di ipocretina-1, riduce la cataplessia e normalizza il ritmo sonno-veglia nei doberman narcolettici con mutazione del recettore per l'ipocretina-2. Come si può spiegare ciò? Secondo gli autori l'efficacia della modulazione dell'ipocretina-1 si dovrebbe alla stimolazione del recettore per l'ipocretina-1 oppure all'attivazione di un altro, non ancora identificato, recettore per l'ipocretina. Nell'uomo possiamo prevedere, in un futuro relativamente prossimo, l'utilizzo degli agonisti dell'ipocretina, e più a lungo termine, il trapianto di neuroni secernenti ipocretina come terapia della narcolessia.


Human narcolepsy is primarily a sporadically occurring disorder but familial clustering has been observed since its initial description.The disorder is tightly associated with HLA-DQB1_0602 and HLA-DQA1_0102, suggesting the involvement
of the immune system in the pathophysiology of the disorder.(34) HLA-DQB1_0602 is present in a large portion of the general population (e.g. 25% in North European Caucasians) who do not have narcolepsy-cataplexy.Interestingly,HLA-DQB1_0602-positive healthy controls have shorter REM sleep latency implicating an increased susceptibility to narcolepsy in subjects carrying this antigen.The low penetrance of HLA-DQB1_0602 in producing clinically significant symptoms suggests that factors other than HLA genes are involved in triggering narcolepsy. Family
and twin studies have shown that both environmental factors and non-HLA genes are important. The familial risk of a first degree relative of a narcoleptic patient developing
the disorder is approximately 20±40 times higher than in the general population, a result that cannot be explained by the sharing of HLA alone.Finally, familial cases are more frequently HLA-DQB1_0602 negative than sporadic cases, suggesting that these cases might involve highly penetrant non-HLA genes. These data suggest that human narcolepsy is both genetically complex and etiologically heterogeneous.

Preprohypocretin Mrna transcript levels are upregulated 2.4-fold in the lateral hypothalamus during fasting or hypoglycaemia. Inhibitory leptin receptors have been reported on hypocretin containing cells. Hypocretin neurons are also activated
during hypoglycaemia. Not only hypocretin but also hypocretin receptors expression is modulated by food deprivation
Quantitative in situ hybridization after fasting revealed a time-dependent and region-specific Hcrtr1 and Hcrtr2mRNAexpression. These results are consistent with the idea that hypocretin systems are activated by starvation while their activity may be reduced by satiety.
Orexin increases the craving for food, and correlates with the function of the substances that promote its production.
Leptin is a hormone produced by fat cells and acts as a long-term internal measure of energy state. Ghrelin is a short-term factor secreted by the stomach just before an expected meal, and strongly promotes food intake.
Hypocretin-producing cells have recently been shown to be inhibited by leptin (through the leptin receptor pathway), but are activated by ghrelin and hypoglycemia (glucose inhibits orexin production). Orexin, as of 2007, is claimed to be a very important link between metabolism and sleep regulation. Such a relationship has been long suspected, based on the observation that long-term sleep deprivation in rodents dramatically increases food intake and energy metabolism, i.e., catabolism, with lethal consequences on a long-term basis.


Other experiments also suggest a broader role for hypocretins In the homeostatic regulation of energy metabolism, autonomic
function, hormonal balance and the regulation of body fluids .A modulation effect on luteinizing hormone releasing hormone secretion also suggests a more minor contribution to the regulation of reproductive functions.( Pu S, Jain MR, Kalra PS, Kalra SP. Orexins, a novel family of hypothalamic neuropeptides, modulate pituitary luteinizing hormone secretion in an ovarian steroid-dependent manner.)

These effects generally result in increasing global energy consumption. In mice, an icv injection of low doses of hypocretin-1 induces an increase in the respiratory quotient without increasing activity or feeding, indicating an increate metabolic rate.( Lubkin M, Stricker-Krongrad A. Independent feeding and metabolic actions of orexins in mice. Biochem Biophys Res Commun).
Central administration of hypocretin increases drinking and preprohypocretin mRNA is upregulated when rats are deprived of water.( Kunii K, Yamanaka A, Nambu T, Matsuzaki I, Goto K, Sakurai T. Orexins/hypocretins regulate drinking behaviour. Brain Res 1999;842:
The presence of hypocretin-immunoreactive fibers in the medulla of the brainstem also indicates cardiovascular regulatory effects.(Harrison TA, Chen CT, Dun NJ, Chang JK. Hypothalamic orexin Aimmunoreactive neurons project to the rat dorsal medulla. Neurosci Lett and Dun NJ, Le Dun S, Chen C, Hwang LL, Kwok EH, Chang J. Orexins: a role in medullary sympathetic outflow. Regul Pept )
Hypocretin injections intracisternally or into the ventrolateral medulla increase mean arterial blood pressure in rats suggesting strong influences on sympathetic outflow.( Samson WK, Goswell B, Chang JK, Resch ZT, Murphy TC. Cardiovascular regulatory actions of the hypocretins in the brain. Brain Res) Interestingly, the hypocretin system also modulates vagal tone, stimulating gastric acid secretion after icv administration.( Takahashi N, Okumura T, Yamada H, Kohgo Y. Stimulation of gastric acid secretion by centrally administered orexin-A in conscious rats.)
Finally, icv injection of hypocretin stimulates corticosterone and adrenergic secretion while decreasing plasma growth hormone and prolactin levels.Some of these effects occur after direct application onto peripheral organs, for example with hypocretin-1 stimulation of corticosterone release.( . Malendowicz LK, Tortorella C, Nussdorfer GG. Orexins stimulate corticosterone secretion of rat adrenocortical cells, through the activation of the adenylate cyclase-dependent signaling cascade. J Steroid Biochem Mol Biol 1999;70:185±188.) Subcutaneously injected hypocretin-1 also increase blood insulin and bloodglucose in rats, an effect partially reconstituted by direct application onto the pancreas.

Pharmacologic potential
The research on orexin/hypocretin is still in an early phase, although many scientists believe that orexin/hypocretin-based drugs could help narcoleptics and increase alertness in the brain without the side effects of amphetamines.
Preliminary research has been conducted that shows potential for orexin blockers in the treatment of alcoholism. Lab rats given drugs which targeted the orexin system lost interest in alcohol despite being given free access in experiments.
A study has reported that transplantation of orexin neurons into the pontine reticular formation in rats is feasible, indicating the development of alternative therapeutic strategies in addition to pharmacological interventions to treat narcolepsy.
Because hypocretin-1 receptors have been shown to regulate relapse to cocaine seeking, a new study investigated its relation to nicotine by studying rats. By blocking the hypocretin-1 receptor with low doses of the selective antagonist SB-334,867, nicotine self-administration decreased and also the motivation to seek and obtain the drug. The study showed that blocking of receptors in the insula decreased self-administration, but not blocking of receptors in the adjacent somatosensory cortex. The greatest decrease in self-administration was found when blocking all hypocretin-1 receptors in the brain as a whole. A rationale for this study was the fact that the insula has been implicated in regulating feelings of craving. The insula contains hypocretin-1 receptors. It has been reported that smokers who sustained damage to the insula lost the desire to smoke.


Nel 1998 la scoperta dell’ipocretina (orexina), è stata fondamentale per capire meglio la regolazione del ciclo sonno-veglia, dell’appetito e della locomozione (de Lecea 1998; Sakurai, 1998; Willie, 2001). La dimostrazione, pochi mesi dopo, di bassi livelli di ipocretina circolanti nel liquido cefalo-rachidiano di pazienti affetti da narcolessia con cataplessia (Mignot 2002) ha definitivamente rilanciato lo studio di questa rara malattia del Sistema Nervoso Centrale, e le pubblicazioni a riguardo si sono moltiplicate. In realtà le prime descrizioni della narcolessia risalgono alla fine del XIX secolo (Westphal 1877; Gélineau 1880) e da allora la ricerca clinica è stata volta soprattutto a cercare di definire il più accuratamente possibile il fenotipo del paziente narcolettico. Accanto all’alterazione del meccanismo di sonno e di veglia, e dell’alternanza tra le fasi di sonno REM (Rapid Eye Movement) e di sonno non REM, sui quali l’ipocretina agisce come un interruttore che stimola la veglia e inibisce la fase REM, sono apparse evidenti anche alterazioni del peso e del metabolismo glucidico, dello sviluppo sessuale e del metabolismo energetico (Willie 2001). I pazienti narcolettici presentano infatti, in media, un indice di massa corporea aumentato (Dauvilliers 2007), la tendenza a sviluppare diabete mellito di tipo II (Honda 1986), un’aumentata prevalenza di pubertà precoce (Plazzi 2006) e alterazioni del metabolismo energetico, rispetto alla popolazione generale (Dauvilliers 2007). L’idea che, quindi, la narcolessia abbia delle caratteristiche fenotipiche intrinseche altre, rispetto a quelle più eclatanti che riguardano il sonno, si è fatta strada nel corso del tempo; la scoperta della ipocretina, e della fitta rete di proiezioni dei neuroni ipocretinergici, diffuse in tutto l’encefalo fino al ponte e al bulbo, ha offerto poi il substrato neuro-anatomico a questa idea. Tuttavia molta strada separa l’intuizione di un possibile legame dall’individuazione dei reali meccanismi patogenetici che rendano conto dell’ampio spettro di manifestazioni cliniche che si osserva associato alla narcolessia. L’ipotalamo è infatti una ghiandola complessa e l’approccio multidisciplinare è sembrato essere quello più adatto. I risultati da più studi hanno confermato le aspettative di poter dare ulteriori contributi alla caratterizzazione della malattia; un altro aspetto non trascurabile.

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