INIBITORI DI POMPA PROTONICA (IPP): RUOLO NELLA FARMACO-RESISTENZA; RUOLO NELLA SUSCETTIBILITA’ ALLE INFEZIONI.
Gli IPP sono benzimidazoli sostituiti che inibiscono irreversibilmente la pompa protonica delle cellule parietali gastriche. Questo meccanismo viene utilizzato nella terapia dell’ulcera peptica e nelle patologie gastriche in cui sia necessario ricreare un ambiente meno acido. Questa pompa protonica è una H-K ATPasi.
Questi farmaci richiedono attivazione nell’ambiente acido dei canalicoli secretori delle cellule parietali.
Una singola dose giornaliera inibisce quasi totalmente la secrezione acida gastrica.
Il pantoprazolo è più stabile rispetto agli altri IPP, nell’intervallo di pH tra 3,7 – 7,4 . Conseguentemente la sua azione può diventare più selettiva sulla H-K ATPasi delle cellule parietali che su quelle localizzate su altri siti come i lisosomi o i granuli cromaffini dei neutrofili (B.G.Katzung : Farmacologia generale e clinica 2003): questo suggerisce una minor specificità degli altri IPP disponibili quali omeprazolo, lansoprazolo e rabeprazolo.
Per quanto riguarda l’omeprazolo, uno studio ha dimostrato però la sua assoluta specificità nell’inibire solo la pompa H-K ATPasi delle cellule parietali gastriche. (C. W. Howden and J. L. Reid Omeprazole, a gastric ‘proton pump inhibitor’: Lack of effect on renal handling of electrolytes and urinary acidification) (Perchè dipende dall'antiporto Na+/H+ - nota GP)
Si è però visto che pazienti sottoposti a terapie a lungo termine con IPP sviluppavano polmoniti acquisite in comunità più frequentemente e in forma più grave rispetto alla popolazione che non assumeva PPI. Gli studi a riguardo sono i seguenti:
studio1.
studio2
Perché l’inibizione acida causa polmonite? I farmaci PPi vanno ad inibire anche la H-K ATPasi vacuolare dei macrofagi polmonari impedendo la corretta fagocitosi dei batteri?
Gli studi sembrano dimostrare che il motivo sia nella maggior carica batterica del secreto gastrico che viene broncoaspirato a causa della più bassa acidità del succo gastrico nel caso di polmonite ab ingestis.
Nel caso di polmonite non dovuta all’ab ingestis, invece, la causa principale è legata alla diretta inibizione della funzione leucocitaria causata dagli antiacidi (IPP e anti H2). studio3
Questo ci suggerisce che il meccanismo con cui la funzione leucocitaria viene inibita non è legato alla inibizione dell’H-KATPasi del leucocita, perché il rischio di polmonite aumenta anche con la somministrazione di ranitidina, che ha un altro meccanismo di azione.
Anche nei pazienti traumatizzati sia la polmonite sia altre infezioni nosocomiali sono aumentate in egual modo sia dall’utilizzo di anti-H2 sia dai IPP. Quindi non ci sono specifiche correlazioni con il meccanismo d’azione dell’inibizione della pompa protonica.
studio4
Al contrario, però, questa foto dimostra che l’omeprazolo interferisce con la pompa protonica del macrofago e quindi non è specifico per l’H-K ATPasi gastrica. Questo ci induce pensare che l’omeprazolo diminuisca il potere fagocitico dei macrofagi e quindi aumenti la suscettibilità alle infezioni.
Figura 3: meccanismo di acidificazione dell’endosoma.
In aggiunta all’uso nella terapia dell’ulcera peptica, i PPI sono anche indicati in alcune patologie neoplastiche?
I tumori solidi rispondono al trattamento farmacologico con chemioterapici, alcuni dei quali (5FU,vinblastina e cisplatino ) sono basi deboli. Un ambiente extracellulare meno acido può migliorare l’efficacia del chemioterapico??
Secondo alcuni studi :
studio5
studio6
la somministrazione di omeprazolo prima del trattamento chemioterapico può far aumentare la sensibilità delle cellule tumorali al farmaco antineoplastico; il meccanismo alla base di questo effetto è l’inibizione della V-H ATPasi (vacuolare ATPasi) che aumenta sia il ph extracellulare sia il ph a livello dei lisosomi.
La somministrazione di omeprazolo è ben tollerata e può aprire nuove frontiere per diminuire la resistenza ai farmaci chemioterapici.
Evidenze scientifiche hanno dimostrato però la comparsa di gastrinoma direttamente correlato con l’assunzione prolungata di IPP, dovuta a inibizione della acidità gastrica con conseguente iperstimolazione a produrre gastrina.
CONCLUSIONI:
1. La somministrazione di PPI prima del trattamento con chemioterapici può ridurre la farmaco resistenza.
2. Questo però può far sviluppare un gastronoma
3. La somministrazione di PPI per un periodo prolungato aumenta il rischio di infezioni polmonari dovute a non specificità dell’omeprazolo per l’H-K ATPasi gastrica.
4. Le polmoniti acquisite in comunità d’altro canto aumentano anche con l’uso di antiacidi come gli anti-H2 che non interferiscono con nessuna H-ATPasi.
