Insulin Release
Insulin

Author: alessia varalda
Date: 18/01/2008

Description

di Alessia Varalda e Paola Nardolillo

La secrezione dell' insulina
L'insulina è secreta dalle beta cellule del pancreas in risposta a:
variazioni della glicemia
Queste cellule colgono con estrema sensibilità le variazioni della concentrazione ematica di glucosio, grazie ad un meccanismo costituito dal trasportatore del glucosio GLUT2 e da una chinasi ( glucochinasi), entrambi dotati di una bassa affinità per il glucosio.
o Il trasportatore del glucosio GLUT2 media l'entrata del glucosio nelle beta cellule. La Km per il glucosio è di circa 5 mmol/l, quindi il trasporto dentro la cellula è rapido solo quando i livelli ematici di glucosio sono elevati, come accade dopo un pasto.
o All'interno della beta cellula il glucosio viene fosforilato dalla glucochinasi , l'enzima che catalizza la prima tappa della glicolisi. La glucochinasi, a differenza dell'esochinasi, ha una bassa affinità per il suo substrato.

La Km della glucochinasi pancreatica umana è di 5 mmol/l, mentre le diverse isoforme di esochinasi hanno tutte Km di circa 0,001 mmol/l. L'attività della glucochinasi varia al variare della glicemia. La curva che rappresenta l'attività dell'enzima in rapporto alla concentrazione di glucosio ha un andamento sigmoide; la porzione più ripida della curva corrisponde alle concentrazioni fisiologiche di glucosio (4-6 mmol/l), alle quali quindi l'enzima presenta la massima sensibilità.
Quindi sia l'ingresso del glucosio nella cellula, che l'avvio della glicolisi sono due processi strettamente dipendenti dai valori glicemici. Questo sistema risponde prontamente all'aumento della glicemia post-prandiale con un rapido ingresso e successivo immediato metabolismo del glucosio. A valori di glicemia più bassi, come quelli tra un pasto e l'altro invece il sistema è più lento.
GLUT2 e la glucochinasi costituiscono il cosiddetto “glucose sensor pair” e molto probabilmente costituiscono un sensore cellulare universale della glicemia, essendo presenti anche nelle cellule di fegato e ipotalamo.
L'ulteriore metabolismo del glucosio-6-fosfato attraverso la via glicolitica genera ATP, aumentando il rapporto ATP/ADP. Nella beta cellula l'ATP agisce come un secondo messaggero, andando ad inibire l'attività di un canale del potassio ATP-dipendente. Questo canale è un complesso costituito da due proteine separate ,una delle quali, SUR1, è una proteina regolatrice e costituisce il recettore per alcuni ipoglicemizzanti orali ( le sulfaniluree ); l' ATP si lega sulla subunità regolatrice SUR1 e inibisce il flusso di ioni K+ verso l’esterno della cellula.
Questo determina un aumento della [K+ ] nella cellula, ne causa la depolarizzazione e l’attivazione di canali del calcio voltaggio-dipendenti, determinando un afflusso di calcio nella cellula. Questi canali si aprono quando il potenziale di membrana scende al di sotto di - 40 mV.
Il rapido aumento del calcio intracellulare stimola l’esocitosi dell’insulina, contenuta in granuli che costituiscono il pool di pronto rilascio.
Cosa succede quando la glicemia scende al di sotto di 5 mmol/l?
Il trasporto di glucosio attraverso GLUT2 si riduce, rallenta l’attività enzimatica della glucochinasi. Ne deriva una ridotta produzione di ATP, cessa quindi l’effetto inibitorio sui canali del potassio ATP-dipendenti, il potenziale di membrana ritorna ai valori di – 60 mV, i canali del calcio voltaggio-dipendenti si chiudono e il rilascio di insulina rallenta.

variazioni della concentrazione di
glicina , alanina , arginina
L’entrata di questi tre aminoacidi nella cellula causa la depolarizzazione, l’ attivazione dei canali del calcio voltaggio-dipendenti e l’esocitosi dei granuli contenenti insulina. I canali del potassio ATP-dipendenti non sono coinvolti in questo processo.
o alanina e glicina entrano nella cellula mediante un simporto con il sodio; l’ingresso degli ioni sodio è sufficiente a depolarizzare la cellula.
o l’ arginina, che a pH fisologico è un catione, entra nella cellula mediante un trasportatore specifico e depolarizza direttamente la cellula. L’ arginina è il più potente insulino-secretore

Il profilo secretorio dell’insulina è caratterizzato da una modalità di rilascio dell’ormone di tipo:
pulsatile, in corrispondenza della genesi dei potenziali d’azione.
bifasico: fase rapida: entro pochi minuti dalla somministrazione di glucosio si osserva un primo rapido aumento dell’insulinemia, dovuto all’esocitosi del pool di granuli di pronto rilascio; fase lenta, più lunga, dovuta al rilascio dell’insulina proveniente dei granuli del pool di riserva. La fase veloce consta del 5-10% dell’insulina contenuta nella beta cellula, la fase lenta rappresenta il maggiore rilascio.
continuo: una secrezione basale di insulina è mantenuta durante tutta la giornata, tanto che la metà della secrezione insulinica non è associata ai pasti.

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Comments
2009-01-03T23:45:59 - Gianpiero Pescarmona

Study of the glucose signalling process and its implications in pathophysiology.

Pancreatic beta cells regulate the synthesis and secretion of insulin in response to the levels of glucose in blood. The components that regulate this glucose signalling event are the glucose transporter GLUT2, which facilitates the entry of the sugar inside the cell, and glucokinase (GK), which phosphorylates glucose to yield glucose-6P. Glucokinase has been described as the “glucose sensor” in pancreatic beta cells. In fact, insulin secretion directly correlates with the enzymatic activity of glucokinase, and alterations in the activity of this enzyme may cause from a particular form of monogenic diabetes (MODY2), to different forms of hyperinsulinism. Recently, a third component which can regulate insulin secretion in response to glucose has been described; it is the AMP-activated protein kinase (AMPK), which acts as a cellular energy sensor. Low levels of glucose in blood activate this kinase, what leads to the inhibition of insulin synthesis and secretion, among other physiological effects. Since the activity of AMPK inversely correlates with the levels of glucose in blood, we are studying whether glucokinase participates in the inhibition of the activity of AMPK in response to glucose. With this aim, we are studying the inactivation of AMPK in response to glucose in cells lacking or not glucokinase. It has also been described that in the presence of glucose the activity of the protein phosphatase 1 (PP1) is increased. For this reason we are also studying whether glucokinase participates in the activation of PP1 in response to glucose. Since inactivation of AMPK correlates with a dephosphorylation of its catalytic subunit, we are studying whether PP1 is involved in the dephosphorylation and inactivation of AMPK in response to glucose.

In parallel, our group participates in the characterization of new mutations in the glucokinase gene (GCK) that are responsible either of an inactivation of the resulting enzyme, leading to monogenic diabetes MODY2, or to an overactivation of the resulting enzyme, leading to a particular form of hypoglycaemic hyperinsulinism of the infancy (PHHI).
(Dr. Pascual Sanz Bigorra)

Insulinoma with hyperproinsulinemia during hypoglycemia and loss of expression of vacuolar-type H(+)-ATPase (V-ATPase) in the tumor tissue. 1999
This suggests that the reduced activity of V-ATPase on the endomembrane of the insulin-secretory granules in insulinomas may result in loss of the acidic microenvironment and impaired conversion of proinsulin by converting enzymes.

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ins1.gifalessia18/01/2008
ins2.gifalessia18/01/2008
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