Huntington's disease
Diseases

Role of cholesterol

Emerging_roles_for_cholesterol_in_Huntington_s_disease, 2011

CAC1A_HUMAN Reviewed; 2505 AA.

1. FUNCTION: Voltage-sensitive calcium channels (VSCC) mediate the entry of calcium ions into excitable cells and are also involved in a variety of calcium-dependent processes, including muscle contraction, hormone or neurotransmitter release, gene expression, cell motility, cell division and cell death. The isoform alpha-1A gives rise to P and/or Q-type calcium currents. P/Q-type calcium channels belong to the 'high-voltage activated' (HVA) group and are blocked by the funnel toxin (Ftx) and by the omega-agatoxin- IVA (omega-Aga-IVA). They are however insensitive to dihydropyridines (DHP), and omega-conotoxin-GVIA (omega-CTx-GVIA).
2. SUBUNIT: Voltage-dependent calcium channels are multisubunit complexes, consisting of alpha-1, alpha-2, beta and delta subunits in a 1:1:1:1 ratio. The channel activity is directed by the pore- forming and voltage-sensitive alpha-1 subunit. In many cases, this subunit is sufficient to generate voltage-sensitive calcium channel activity. The auxiliary subunits beta and alpha-2/delta linked by a disulfide bridge regulate the channel activity.
3. SUBCELLULAR LOCATION: Membrane; Multi-pass membrane protein.
4. ALTERNATIVE PRODUCTS: Event=Alternative splicing; Named isoforms=7; Comment=Additional isoforms seem to exist; Name=BI-1-GGCAG; Synonyms=1A-1; IsoId=O00555-1; Sequence=Displayed; Name=BI-1; Synonyms=1A-2; IsoId=O00555-2; Sequence=VSP_000875; Name=BI-1(V1); IsoId=O00555-3; Sequence=VSP_000871, VSP_000875; Name=BI-1(V1)-GGCAG; IsoId=O00555-4; Sequence=VSP_000871; Name=BI-1(V2); IsoId=O00555-5; Sequence=VSP_000872, VSP_000875; Name=BI-1(V2)-GGCAG; IsoId=O00555-6; Sequence=VSP_000872; Name=BI-1(V2,V3); IsoId=O00555-7; Sequence=VSP_000873, VSP_000874;
5. TISSUE SPECIFICITY: Brain specific; mainly found in cerebellum, cerebral cortex, thalamus and hypothalamus. No expression in heart, kidney, liver or muscle. Purkinje cells contain predominantly P-type VSCC, the Q-type being a prominent calcium current in cerebellar granule cells.
6. DOMAIN: Each of the four internal repeats contains five hydrophobic transmembrane segments (S1, S2, S3, S5, S6) and one positively charged transmembrane segment (S4). S4 segments probably represent the voltage-sensor and are characterized by a series of positively charged amino acids at every third position.
7. POLYMORPHISM: The poly-Gln region of CACNA1A is polymorphic: 6 to 17 repeats in the normal population, expanded to about 21 to 30 repeats in SCA6. Repeat expansion has been reported also in a EA2 family.
8. DISEASE: Defects in CACNA1A are the cause of spinocerebellar ataxia type 6 (SCA6) [MIM:183086]. Spinocerebellar ataxia is a clinically and genetically heterogeneous group of cerebellar disorders. Patients show progressive incoordination of gait and often poor coordination of hands, speech and eye movements, due to degeneration of the cerebellum with variable involvement of the brainstem and spinal cord. SCA6 is mainly caused by expansion of a CAG repeat in the coding region of CACNA1A. There seems to be a correlation between the repeat number and earlier onset of the disorder.
9. DISEASE: Defects in CACNA1A are the cause of familial hemiplegic migraine (FHM) [MIM:141500]; also known as migraine familial hemiplegic 1 (MHP1). FHM, a rare autosomal dominant subtype of migraine with aura, is associated with ictal hemiparesis and, in some families, progressive cerebellar atrophy.
10. DISEASE: Defects in CACNA1A are the cause of episodic ataxia type 2 (EA2) [MIM:108500]; also known as acetazolamide-responsive hereditary paroxysmal cerebellar ataxia (APCA). EA2 is an autosomal dominant disorder characterized by acetozolamide- responsive attacks of ataxia, migraine-like symptoms, interictal nystagmus, and cerebellar atrophy.
11. SIMILARITY: Belongs to the calcium channel alpha-1 subunit (TC 1.A.1.11) family.
12. WEB RESOURCE: Name=GeneReviews; URL="http://www.genetests.org/query?gene=CACNA1A";

Nat Genet. 2005 May;37(5):526-31. Epub 2005 Apr 3.Click here to read Click here to read Links
A genomic screen in yeast implicates kynurenine 3-monooxygenase as a therapeutic target for Huntington disease.
Giorgini F, Guidetti P, Nguyen Q, Bennett SC, Muchowski PJ.

Department of Pharmacology, University of Washington, Seattle, Washington 98195, USA.

Huntington disease is a fatal neurodegenerative disorder caused by expansion of a polyglutamine tract in the protein huntingtin (Htt), which leads to its aggregation in nuclear and cytoplasmic inclusion bodies. We recently identified 52 loss-of-function mutations in yeast genes that enhance the toxicity of a mutant Htt fragment. Here we report the results from a genome-wide loss-of-function suppressor screen in which we identified 28 gene deletions that suppress toxicity of a mutant Htt fragment. The suppressors are known or predicted to have roles in vesicle transport, vacuolar degradation, transcription and prion-like aggregation. Among the most potent suppressors was Bna4 (kynurenine 3-monooxygenase), an enzyme in the kynurenine pathway of tryptophan degradation that has been linked directly to the pathophysiology of Huntington disease in humans by a mechanism that may involve reactive oxygen species. This finding is suggestive of a conserved mechanism of polyglutamine toxicity from yeast to humans and identifies new candidate therapeutic targets for the treatment of Huntington disease.

Breve introduzione.

La HD è una malattia neurodegenerativa autosomica dominante che si manifesta verso i 35 anni di età circa e causa psicosi, disturbi progressivi del movimento (distonia e corea) e del sistema cognitivo (disturbi comportamentali e demenza). Il decesso si presenta dopo un decorso di circa 15-20 anni dall'insorgenza dei primi sintomi. (Homozygosity for CAG mutation in Huntington disease is associated with a more severe clinical course. 2003)

Il gene causale della malattia (HTT), clonato nel 1993, si trova sul braccio corto del cromosoma 4 e codifica per una proteina di 3144 aa chiamata huntingtina (htt): la mutazione consiste in un'espansione di un tratto CAG presente nel primo esone. Sia l'allele selvaggio (WT), sia l'allele mutato sono trascritti e tradotti.

Ruolo di htt e ipotesi patogenetiche.

L' htt è una proteina:
- completamente solubile;
- non presenta omologia di sequenza con proteine note;
- possiede svariati potenziali domini funzionali;
- ha espressione ubiquitaria in tutti i tessuti, ma prevalentemente nel SNC e nei testicoli;
- la localizzazione subcellulare pare variare sia con lo sviluppo sia con lo stato funzionale della cellula;
- nel SNC è localizzata sia a livello neuritico sia sinaptico, associata a microtubuli e strutture vescicolari sinaptiche.
(Normal huntingtin function: an alternative approach to Huntington's disease. 2005)

La proteina mutante pare avere un ruolo patogenetico in quanto:
1. la gravità della malattia e l'estensione delle lesioni nel SNC sono correlabili alla lunghezza del tratto poliQ;
2. i modelli cellulari e animali generati mediante espressione della proteina mutata o di parte del tratto poliQ esibiscono rispettivamente morte cellulare precoce e neurodegenerazione;
3. l' introduzione di un tratto poliQ in un gene housekeeping, come HPRT, determina l'insorgenza di proprietà tossiche.

La proteina con espansione del tratto poliQ va incontro a "guadagno tossico di funzione", teoria proposta per la prima volta da Perutz (Glutamine repeats and inherited neurodegenerative diseases: molecular aspects. 1996). Egli potè dimostrare che tratti poliQ oltre i 40 repeats andavano incontro, in soluzione, ad un'alterazione conformazionale, da una struttura ad alfa elica ad una forma a foglietti beta, generando una proteina con proprietà sticky, prona all'auto-aggregazione e all'etero-aggregazione. Ne consegue la formazione di microaggregati e di inclusi proteici intracellulari insolubili e resistenti alle proteasi, localizzati a livello di nucleo e neuropilo. Tuttavia tali inclusioni intranucleari neuronali (NII), seppure risultani essere buoni marcatori di patologia, non hanno un ruolo certo dal punto di vista patogenetico. A tale proposito vi sono due ipotesi: a) gli aggregati proteici potrebbero avere un ruolo protettivo nella cellula in quanto sequestrano in modo inattivo le proteine contenenti lunghi tratti poliQ, riducendo quindi la tossicità; b) potrebbero, al contrario, contribuire alla tossicità cellulare in quanti negli etero-aggregati vengono sequestrate anche altre importanti proteine normali quali componenti del proteasoma, chaperonine, attivatori trascrizionali essenziali per la funzionalità cellulare e la risposta allo stress. (expresspharmaonline)

Inoltre, la mutazione della proteina determina anche una "loss of function", dovuta alla perdita della funzione naturale di htt, con conseguente alterazione dei normali pathway cellulari neuronali in cui la htt pare essere coinvolta:

A. Funzioni antiapoptotiche. (Putative sites of cleavage of huntingtin (Htt) by caspases (Casp), calpains and aspartyl protease. 2004)
La sovraespressione di htt WT protegge le cellule postmitotiche del sistema nervoso dagli stimoli apoptotici quali la deprivazione di siero, la presenza di tossine mitocondriali o in seguito alla trasfezione di geni attivatori del segnale di morte cellulare. L'inattivazione di htt in modelli animali risulta in una progressiva neurodegenerazione con morte apoptotica delle cellule dell'ippocampo, dello striato e della corteccia.

B. Controllo della trascrizione di geni cellulari e neuronali-specifici.
Htt mutata interagisce con l'apparato trascrizionale in modo specifico e correlato alla lunghezza del tratto poliQ. I bersagli trascrizionali di htt WT sono Sp1, CREB, TFII e TFIIF, inibiti da htt mutata; inoltre, geni dipendenti da Sp1 e CREB sono sensibili all'azione inibente la trascrizione da parte di htt mutata, come ad esempio il recettore D2 della dopamina. (In vitro analysis of huntingtin-mediated transcriptional repression reveals multiple transcription factor targets. 2005)
Htt WT è interessata anche nei meccanismi di repressione o silenziamento genico delle sequenze RE1/NRSE: tali sequenze, regolatrici dell'espresssione di proteine canale, recettori per neurotrasmettitori, proteine delle vescicole sinaptiche etc, sono a loro volta regolate dal fattore REST/NRSF il quale le lega, formando un compleso corepressore. Htt WT previene il formarsi di tale complesso, favorendo la trascrizione dei geni sotto controllo di RE1/NRSE. La htt mutata invece perde tale funzione. (Huntingtin interacts with REST/NRSF to modulate the transcription of NRSE-controlled neuronal genes. 2003)

C. Controllo della produzione di Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF).
La sovraespressione di htt WT produce elevati livelli di BDNF, mentre nelle cellule che sovraesprimono htt mutata i livelli di tale fattore neutrofico sono nettamente ridotti.
Papers BDNF and Huntingtin

D. Trasporto vescicolare.
Htt WT aumenta il trasporto assonale vescicolare di BDNF lungo i microtubuli e il suo traffico nelle cellule neuronali, mediante il legame di HAP1 (proteina associata ad htt) alla proteina p150 (subunità di dinactina). Tale funzione viene invece inibita da htt mutata.
Papers Huntingtin, HAP1 and p150

E. Ruolo a livello sinaptico.
Htt WT interagisce con un numero elevato di proteine del citoscheletro e delle vescicole sinaptiche che sono essenziali per i processi di esocitosi ed endocitosi dei neurotrasmettitori a livello sinaptico.
Papers Huntingtin and Vesicular trafficking

Si consiglia, inoltre, la consultazione dei seguenti articoli, presenti nella letteratura scientifica:

- Polyglutamine gene function and dysfunction in the ageing brain. 2008

- Hypothesis: huntingtin may function in membrane association and vesicular trafficking. 2006

- Huntington’s disease: from huntingtin function and dysfunction to therapeutic strategies. 2006

- Mechanisms of neurodegeneration in Huntington’s disease. 2008

- Inclusion body formation reduces levels of mutant huntingtin and the risk of neuronal death. 2004

Other links

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