Caratteristiche generali
Le HSP appartenenti alla famiglia HSP90 sono delle proteine di peso molecolare attorno ai 90 kDa. Anche le HSP90s si sono altamente conservate nel corso dell’evoluzione (il grado di omologia tra le HSP90s umane e del lievito è del 60%, mentre è del 40% con quelle di E. coli) e sono essenziali per la sopravvivenza delle cellule.
Famiglia HSP90 nell'uomo
Nell’uomo la famiglia HSP90 comprende almeno quattro membri: la Hsp90, per cui sono note un’isoforma costitutiva (β-Hsp90) ed una inducibile (α-Hsp90) localizzate principalmente nel citosol (dove, in condizioni normali, rappresenta circa l’1% delle proteine solubili) e nel nucleo, la Gpr94 (Glucose Regulated Protein 94) che in modo analogo alla Gpr78 viene espressa costitutivamente a livello del reticolo endoplasmatico e viene indotta dalla carenza di glucosio e da altre perturbazioni del metabolismo in grado di alterare il processo di ripiegamento e di assemblaggio delle proteine, e la Hsp75/TRAP1 (Tumor necrosis factor Associated Protein 1) localizzata nella matrice mitocondriale.
Caratteristiche strutturali e funzionali
Per quanto riguarda le caratteristiche strutturali la HSP90 più studiata è la Hsp90. Questa proteina è caratterizzata da un particolare dominio di legame con l’ATP, localizzato all’estremità NH2-terminale, denominato Bergerat-fold. Questa struttura è presente, oltre che nella Hsp90, solo in alcune girasi, topoisomerasi e istidina-chinasi batteriche e ciò ha permesso lo sviluppo di molecole in grado di legarsi in modo specifico a questa HSP (quale la geldanamicina). Recentemente è stato individuato un secondo sito di legame per l’ATP a livello del dominio COOH-terminale.
La Hsp90 è una molecola chaperon ATP-dipendente che opera come un omodimero in associazione con diverse molecole co-chaperon (Fig. 8).
Fig. 8 – Complesso Hsp90 - cochaperon cdc37 (in verde) - proteina “client” cdk4 chinasi (in rosso)
La Hsp90 interagisce con numerose molecole “client”, in particolare con varie chinasi coinvolte nella proliferazione cellulare (quali le tirosin-chinasi ErbB2, Src e Abl o le serin-chinasi Raf, Akt e le serin-chinasi ciclina-dipendenti) e con fattori di trascrizione (per esempio HIF-1 o i recettori per gli ormoni steroidei) rendendo questa HSP un interessante target per farmaci antineoplastici.
Il principale compito della Hsp90 consiste nello stabilizzare le molecole “client”. Così facendo esercita anche un’azione regolatoria nei confronti dei pathway di segnale in cui le molecole “client” sono coinvolte.
È possibile consultare un elenco aggiornato dei substrati di Hsp90 al seguente indirizzo web: http://www.picard.ch/ (consultare la sezione download).
References
Vaughan CK, Gohlke U, Sobott F, Good VM, Ali MM, Prodromou C, Robinson CV, Saibil HR, Pearl LH.
Structure of an Hsp90-Cdc37-Cdk4 complex.
Mol Cell. 2006 Sep 1;23(5):697-707
