The transient receptor potential cation channel, subfamily V, member 1 also known as TRPV1 is a protein which in humans is encoded by the TRPV1 gene. This protein is a member of the transient receptor potential family of ion channels and namely it is a nonselective cation channel.
Il TRPV1 è un recettore canale che appartiene alla superfamiglia dei TRP ion channel (transient receptor potential).
Il canale TRPV1 è attivato da:
- capsaicina, in quanto molecola idrofoba, il suo sito di legame può trovarsi sia nella porzione intracellulare che extracellulare del recettore.
- Calore: 43° C
- pH< 6, H+ e ROS
- ethanol
dove si trovano
- Sono molto espressi dai gangli delle radici dorsali del midollo spinale
- Nel SNC si trovano nell’ippocampo e nell’ipotalamo
Desensibilizzazione dei neuroni: meccanismo alla base dell’analgesia
la prolungata o ripetuta applicazione della capsaicina porta ad una riduzione della capacità di trasmettere lo stimolo nocicettivo, dato non solo dalla capsaicina, ma anche da parte di altri stimoli nocicettivi.
La desensitizzazione farmacologica fa sì che il ripetuto stimolo con la capsaicina porti ad una progressiva riduzione della risposta.
La desensitizzazione funzionale: l’aumento del Ca dato dalla capsaicina attiva la calcineurina, una fosfatasi che defosforila il canale TRPV1 e altre proteine coinvolte nella trasmissione dello stimolo nocicettivo, tra cui VACCs (voltage-activated Ca2+ channels)
Il canale TRPV1 è regolato da processi di fosforilazione e defosforilazione. Quando il canale è fosforilato è più sensibile agli stimoli, quando è defosforilato lo è meno.
Dopo il trattamento con capsaicina lo stimolo nocicettivo non è seguito dal rilascio di trasmettitori. Il blocco del rilascio di trasmettitori inibirebbe la trasmissione del segnale nocicettivo tra i neuroni sensoriali e i neuroni del midollo spinale, inoltre ci sarebbe anche una riduzione della infiammazione neurogenica evocata dal rilascio di neuropeptidi da parte delle terminazioni periferiche.
Gli effetti analgesico e antinfiammatorio della capsacina sono limitati alle fibre sensibili alla capsaicina.
Neurotossicità
Il danno è in parte osmotico, e in parte mediato dal calcio.
- L’aumento del Sodio comporta un richiamo di acqua e la lisi osmotica della cellula.
- L’aumento del Calcio comporta l’attivazione di proteasi calcio-dipendenti che distruggono la terminazione nervosa. La degenerazione nervosa può essere irreversibile
Calcium-dependent desensitization of vanilloid receptor TRPV1: a mechanism possibly involved in analgesia induced by topical application of capsaicin.
Functional changes in the vanilloid receptor subtype 1 channel during and after acute desensitization
Papers TPRV1
The cannabinoid WIN 55,212-2 inhibits transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) and evokes peripheral antihyperalgesia via calcineurin.
The role of endocannabinoids in the regulation of luteinizing hormone and prolactin release. Differences between the effects of AEA and 2AG. 2008
Agonisti e antagonisti del TRPV1
Dato il ruolo del TRPV1 nella stimolazione dolorosa, si è pensato di creare farmaci per il controllo del dolore che agissero a questo livello:
- antagonisti competitivi e non competitivi del TRPV1,
- sostanze che
- lo desensibilizzino
- che interferiscano nel suo traffico intracellulare.
Agonisti
La prima sostanza provata è stata la capsaicina, come trattamento topico; si è effettivamente ottenuta una diminuzione del dolore (in nevralgia post-herpetica, nella neuropatia diabetica e in disordini muscolo-scheletrici) in 2-4 settimane. La modalità d'azione della capsaicina è probabilmente triplice: desensitizzazione del canale, diminuzione della secrezione di CGRP e sostanza P (pro-nocicettive), perdita reversibile di fibre nervose. Non ci sono stati effetti collaterali gravi, ma la maggior parte dei pazienti lamentava bruciore nel sito di applicazione e eritema. Probabilmente questo è dovuto al fatto che la capsaicina è un agonista del TRPV1, quindi, in parte, può attivarlo al momento dell'applicazione, simulando il calore (cioè una delle sensazioni che il TRPV1 raccolgie e trasduce). Testando anche altre molecole, si è capito che per raggiungere l'analgesia con gli agonisti, è necessaria desensitizzazione o denervezione, il che provoca dolore-bruciore almeno inizialmente: per questo oggi ci si indirizza prevalentemente sugli antagonisti.
Antagonisti
Benchè queste sostanze abbiano ridotto gli effetti collaterale a breve termine, non si hanno ancora dati sulla sicurezza a lungo termine: il TRPV1 è infatti coinvolto in numerosi processi fisiologici: trasmissioni nervose centrali e periferiche,regolazione della temperatura corporea, protezione della mucosa gastrica e, forse, a livello delle beta cellule, nel controllo della secrezione dell'insulina. Per questa sua azione 'sistemica', gli antagonisti del TRPV1 sono in studio anche per la sindrome dell'intestino irritabile, disordini del tratto urinario, disfuzioni tracheo-bronchiali e diaframmatiche; ma per la stessa 'sistemicità', benchè sia in studio una formulazione orale, il trattamento topico resta quello teoricamente più sicuro nel controllo del dolore.
Inoltre, bisogna tener presente che la percezione del dolore e in particolare l'iperalgesia, sono fenomeni complessi, a cui partecipano alterazioni dell'espressione dei canali voltaggio-dipendenti del sodio, del calcio e del potassio. Quindi questi antagonisti potrebbero essere efficaci solo contro alcuni tipi di dolore, oppure potrebbe essere necessaria l'associazione con altri analgesici.
TRPV1 antagonists as a potential treatment for hyperalgesia
The pharmacological challenge to tame the transient receptor potential vanilloid-1 (TRPV1) nocisensor
Sostanza P, CGRP e somatostatina
I neuroni sensitivi che espongono il TRPV1 non hanno un semplice ruolo ricettivo, ma modulano i processi flogistici secernendo
- sostanza P
- CGRP
- somatostatina.
I primi due inducono infiammazione neurogenica locale, partecipando alla persistenza dello stimolo doloroso e all'allodinia. La somatostatina, invece, prodotta in seguito a stimolazione prolungata del canale, ha un'azione antinfiammatoria sistemica attraverso i recettori sst4/sst1. Un agonista del sst4, chiamato J-2156, è capace di dimuire la secrezione di CGRP e sostanza P. Inibisce anche la secrezione della somatostatina stessa, ma a concentrazioni maggiori. Composti analoghi della somatostatina, o comunque agonisti recettoriali, diminuiscono l'infiammazione neurogenica inibendo la secrezione di neuropeptidi, ma anche agendo a livello post-giunzionale sulle cellule bersaglio, sulle cellule endoteliali e immunitarie; non sembrano invece presentare attiità centrale.
Questi composti potrebbero quindi essere il nucleo di una nuova categoria di analgesici, utilizzabili contro il dolore acuto e cronico, ma soprattutto antinfiammatori, dato che sono stati evidenziati cambiamenti istologici in seguito al trattamento di topi con artrite (assottigliamento del panno sinoviale, minor erosione osteo-cartilaginea e minor infiltrato infiammatorio.)
Antiinflammatory and analgesic effects of somatostatin released from capsaicin-sensitive sensory nerve terminals in a Freund's adjuvant-induced chronic arthritis model in the rat
Inhibitory effect of somatostatin on inflammation and nociception
Effects of the somatostatin receptor subtype 4 selective agonist J-2156 on sensory neuropeptide release and inflammatory reactions in rodents
Regolazione del TRPV1
L'espressione e l'attività del TRPV1 sono influenzati da diversi fattori: l'infiammazione e le ferite, ad esempio, up-regolano e sensibilizzano questo recettore, partecipando forse all'allodinia;a livello molecolare sono implicate tra le altre l'NGF e il GDNF, l'IGF1 e l'insulina. Questi ultimi due, legandosi ai recettori tirosina-kinasi, attivano la via di PI3K e PKC, e, limitatamente all'insulina, anche la via delle MAPK. La PKC fosforila il TRPV1, portando ad un'aumentata traslocazione di quest'ultimo dal citoplasma alla membrana plasmatica, ed anche ad una sua maggiore attività ( dopo trattamento con IGF1 e insulina, la concentrazione di capsaicina necessaria a far aumentare del 50% l'ingresso di calcio nela cellula è significativamente minore).
TRPV1 nella neuropatia diabetica
Queste scoperte potrebbero fornire una spiegazione per i fenomeni di dolore neuropatico presenti nei pazienti diabetici.I livelli di glucosio hanno,infatti, un ruolo fondamentale nell'eziopatogenesi della neuropatia diabetica, tanto che uno stretto controllo glicemico mantenuto per 5 anni si è dimostrato capace di ridurre l'incidenza della neuropatia del 60 %. Tuttavia i livelli glicemici non sono gli unici responsabili, tanto che sono segnalati casi di neuropatia in pazienti con sola intolleranza al glucosio o addirittura in cui l'iperalgesia precede l'iperglicemia per questo è stato ipotizzato un ruolo diretto dell'insulina, dell'insulino-resistenza e del deficit di insulina nell'eziopatogenesi della neuropatia diabetica.
Sensitization and translocation of TRPV1 by insulin and IGF-I
Nelle prime fasi del DM2, caratterizzate da iperinsulinemia compensatoria, i pazienti tendono infatti a lamentare iperalgesia alle estremità; l'aumento del TRPV1 indotto dall'insulina potrebbe contribuire a questo sintomo che, finalisticamente, può essere visto come un segnale d'allerta per i danni che gli alti livelli di glucosio possono indurre all'organismo.
In modo speculare, nelle fasi avanzate del DM2, l'esaurimento delle beta cellule causa una diminuzione dell'insulina, che si accompagna spesso a fenomeni di ipoalgesia.
Insulin and insulin-like growth factor type-I up-regulate the vanilloid receptor-1 (TRPV1) in stably TRPV1-expressing SH-SY5Y neuroblastoma cells.
Tuttavia, nel diabete indotto con streptozocina, che simula un DM1 e in cui non ci dovrebbe essere un aumento di insulina, si è potuta rilevare un' iperalgesia termica, seguita poi da ipoalgesia; questo potrebbe essere dovuto ad un aumento compensatorio di altri fattori come l'NGF e il GDNF, anch'essi in grado di aumentare i livelli di TRPV1 in membrana; oppure ad una aumentata attività della PKC, tipica dei pazienti diabetici; oppure ancora dalla capacità della streptozocina di indurre autonomamente l'espressione del TRPV1.
Direct Role of Streptozotocin in Inducing Thermal Hyperalgesia by Enhanced Expression of Transient Receptor Potential Vanilloid 1 in Sensory Neurons
TRPV1 nelle altre complicanze del diabete
L'insulina ha anche effetti vasodilatatori, mediati dal CGRP, secreto in seguito all'attivazione del TRPV1; la diminuzione di insulina comporta la diminuzione di CGRP, che contribuisce alle complicanze vascolari tipiche del paziente diabetico; inoltre il TRPV1 è presente in molte regioni del nevrasse, nei brochi e nella vescica, e una sua disregolazione potrebbe essere una delle cause dei disturbi cardiovascolari, respiratori e urinari. Risulta quindi ribadita l'importanza di mantenere dei livelli adeguati di insulina, ma soprattutto è stato suggerito che una terapia con IGF1 associato all'insulina possa, via TRPV1,possa migliorare le complicanze del diabete.
Sensitization and translocation of TRPV1 by insulin and IGF-I.
Influence of TRPV1 on diabetes-induced alterations in thermal pain sensitivity
Interrogativi
1) Il ruolo dell'insulina, tuttavia, è mediato da altri fattori, e i suoi effetti non sono così lineari:oltre all'iperalgesia nel DM indotto da streptozocina, si stanno scoprendo nuovi 'paradossi': in particolare,la somministrazione di insulina esogena in un topo ipoglicemico, comporta ipoalgesia; questo deriva dal fatto che, indipendentemente dai livelli di insulina, e indipendentemente dai valori glicemici, l'insulino resistenza comporta disfunzioni nocicettive che possono manifestarsi sia come ipo, sia come iperalgesia.
time course of pain sensation in rat models of insulin resistance, type 2 diabetes, and exogenous hyperinsulinaemia
2) Il rapporto TRPV1 e insulina è probabilmente bi-direzionale: TRPV1 è presente sulle beta cellule e sui neuroni CGRP-secernenti che le innervano. La capsaicina diminuisce la secrezione di insulina; in uno studio, però,il suo effetto è inibito dagli antagonisti del TRPV1 o dall'EDTA, lasciando dedurre che la capsaicina stimoli il TRPV1 sulla beta cellula,che a sua volta stimola la produzione di insulina. D'altronde il TRPV1 è un canale per il calcio, e la secrezione di insulina avviene in seguito ad una aumento della concentrazione del calcio intracellulare.
In un altro studio, invece, l'aumento di insulina è ricondotto alla degenerazione delle fibre CGRP secernenti; sembra anzi che queste abbiano un ruolo nella diminuzione della produzione dell'insulina nel diabete.
Probabilmente il TRPV1 sulle beta cellule è stimolante la produzione di insulina, mentre il TRPV1 sui neuroni porta ad una dimunuita secrezione: a basse concentrazioni, vengono stimolati i canali sulle beta-cellule, ad alte concentrazioni anche quelli neuronali, tanto che l'effetto sull'insulina è minore. Probabilmente il secondo studio usava concentrazioni o metodi di somministrazione diversi, che portavano a morte le fibre neuronali inibenti.
Transient receptor potential vanilloid subfamily 1 expressed in pancreatic islet beta cells modulates insulin secretion in rats
Capsaicin-sensitive sensory fibers in the islets of Langerhans contribute to defective insulin secretion in Zucker diabetic rat, an animal model for some aspects of human type 2 diabetes
Ipoglicemia
Il glucosio potrebbe giocare un ruolo confondente nello studio degli effetti diretti dell'insulina sui neuroni: l'ipoglicemia può sicuramente provocare danni al sistema nervoso centrale, ma ultimamente è stato dimostrato un suo effetto anche sulla funzionalità dei nervi periferici. Episodi di ipoglicemia moderati ma frequenti hanno avuto conseguenze sui nervi paragonabili a quello di diverse crisi ipoglicemiche gravi (con perdita di coscienza), provocando un ritardo di conduzione di nervi sensitivo-motori e dell'acustico.
Impact of hypoglycemic episodes on nerves conduction and auditory and visual evoked potentials in children with type 1 diabetes
Inoltre, analizzando pazienti con malattie metaboliche, tra cui l'ipoglicemia, si è notata una maggior frequenza di acufeni e, a lungo andare, perdita fluttuante dell'udito. Questi sintomi regredivano almeno in parte con un regime dietetico e un trattamento per la patolgia di base.
Audiologic and metabolic findings in 90 patients with fluctuant hearing loss
TRPV1 and analgesics
TRPV1: a target for next generation analgesics 2012
