Laura Ottino (238852) e Azia Sammartano (238860)
DEFINITION
L’angioedema o Edema di Quincke è una malattia rara, a trasmissione autosomica dominante, caratterizzata da edemi ricorrenti della cute, della mucosa e della sottomucosa, talvolta fatali.
La malattia è dovuta alla carenza, nel siero dei pazienti affetti, di una proteina conosciuta come C1-inibitore esterasi (C1-INH).
Può essere secondaria a:
- difetto genetico (Angioedema Ereditario)
- aumentato consumo della proteina stessa (Angioedema Acquisito).
- di origine allergica
- da utilizzo di alcuni farmaci, ad esempio ACE-inibitori.
EPIDEMIOLOGY
Si stima che nel mondo 1:10000-50000 persone ne sia colpita ma si pensa che i casi siano molti di più, non evidenziabili clinicamente, ma riferibili dal soggetto.
Non esiste ancora ad oggi, però, uno studio epidemiologico; ci si basa solo su studi presunti.
SYMPTOMS
I primi sintomi compaiono generalmente in età giovanile e le manifestazioni variano a seconda della parte colpita dall’attacco acuto.
Il sintomo caratteristico è il gonfiore, ricorrente e apparentemente ingiustificato, sebbene un trauma lieve o altri stimoli possano causare attacchi di angioedema.
Gli edemi si localizzano principalmente al collo e alle estremità (edema sottocutaneo), all’ addome (edema mucosa intestinale), alle vie genitourinarie con gonfiore vescicole, dell’uretra e dei genitali esterni e interni.
Particolarmente grave è l’interessamneto della glottide, che si manifesta con dispnea e segni di asfissia (edema laringeo).
Gli attacchi sottocutanei si presentano con:
- ROSSORE della zona interessata,
- TURGORE non accompagnato da prurito (perché non si tratta di una reazione allergica),
- scarsa DEMARCAZIONE della parte
I sintomi durano in media da 1 a 3 giorni e spesso sono preceduti da lievi eventi edematosi.
Gli attacchi addominali sono i più debilitanti e causano:
- DOLORE INTENSO di solito accompagnato a vomito profuso, debolezza e in alcuni casi diarrea acquosa e/o eruzione cutanea. Spesso la tensione addominale e il dolore conducono ad un quadro di addome acuto molto simile alla peritonite.
I sintomi permangono per 1-5 giorni, con culmen del dolore entro le 24h.
DIAGNOSIS
La diagnosi solitamente viene effettuata sul quadro clinico.
Il sospetto conduce poi a valutare i livelli del complemento, in particolare del C1-inibitore, del C2 e del C4.
Nel quadro dell’angioedema ereditario è fondamentale la valutazione del C1-INH
E’ stata diagnosticato nel 2000 un tipo 3 di HAE senza deplezione di C1-INH, ma legato a mutazioni sul cr. X. Questa forma si manifesta nelle donne e soprattutto nei momenti in cui i livelli di estrogeno sono elevati: periodo pre-mestruale, gravidanza, uso di CO.
La diagnosi è spesso facilitata dalla presenza, in famiglia, di un membro affetto o dalla ricerca della mutazione genica.
PATHOGENESIS
THE GENE
CHEMICAL STRUCTURE AND IMAGES
When relevant for the function
- Primary structure
- Secondary structure
- Tertiary structure
- Quaternary structure
h4. Protein Aminoacids Percentage
SYNTHESIS AND TURNOVER
mRNA synthesis
protein synthesis
post-translational modifications
degradation
CELLULAR FUNCTIONS
cellular localization,
biological function
- Cell signaling and Ligand transport
- Structural proteins
REGULATION
DIAGNOSTIC USE
La malattia è causata da una mutazione che si trova a livello dei gene che codifica per l’enzina C1 INH, situato sul CROMOSOMA 11
A tutt’oggi sono state identificate più di 100 mutazioni differenti e tutte ugualmente responsabili di malattia (mancata traslocazione del mRNA, errata traduzione del mRNA…)
Il fulcro della sintomatologia risiede nella eccessiva attivazione del sistema BRADICHININA – CALLICREINA.
Bradykinin and the pathophysiology of angioedema. 2003":http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12639808?ordinalpos=5&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum
La via classica del complemento viene regolata dall’inibitore della C1 esterase (C1INH) il quale si lega (1:1) al C1r e C1s per inattivare in maniera costitutiva queste due proteine.
Il C1INH si lega anche alla PLASMINA, alla CALLICREINA, al fattore di Hageman attivato e al fattore XIIa della coagulazione.
La mancanza del C1INH e la costitutiva attivazione del sistema complementare portano ad una eccessiva produzione di C2 e C4. I piccoli frammenti di C2chinina causano i rigonfiamenti.
Il ruolo fondamentale in questa malattia risulta essere svolto dalla BRADICHININA, potente vasodilatatore che fa parte del sistema di contatto e che ha una azione simile alla chinina 2.
Le CAUSE principali degli eventi edematosi sono tre:
TRAUMI
Per quanto riguarda i TRAUMI questi devono intendersi in senso esteso perché possono essere anche molto lievi e non interessanti la zona edematosa.
Attachi possono anche comparire in seguito in seguito a lievi traumi, come interventi odontoiatrici, stress, infezioni o uso di alcuni farmaci, come ACE-inibitori.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17966084?ordinalpos=7&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum
I traumi determinano l’interazione tra il sistema complementare, le chinine, la coagulazione e la fibrinolisi e i siti in cui interviene il C1INH.
http://www.hae-network.info/site/it/int/01_all_about_hae/01_15_disease_causes/bradykinin.php
STRESS
Lo STRESS è una sindrome di adattamento a fattori sollecitanti che coinvolge tutto l’organismo.
Di per sé lo stress è fisiologico e serve per il mantenimento della integrità e della sopravvivenza in caso di pericolo.
Può anche essere definito come una IPERATTIVAZIONE DEL SISTEMA SIMPATICO con INIBIZIONE DEL PARASIMPATICO.
Questo spiega anche la sintomatologia stressogena con:
- tachicardia
- ansia
- sudorazione
- agitazione
- irrequitezza
- capogiri…
Il meccanismo principale che l’organismo mette in atto è l’attivazione dell’asse ipotalamo – ipofisi – surrene con aumento del rilascio di CRF (cortisol releasing factor) nell’ipotalamo.
Il CRF si ritrova secreto anche nell’amigdala, nell’ippocampo e nella stria terminale permettendo così di spiegare la correlazione tra processi mnesici, comportamento e regolazione del SNA durante un evento stressogeno.
Il CRF determina sull’ipofisi un incremento di produzione dell’ACTH, della beta – endorfina e dell’MSH che agendo a livello surrenalico con aumento dell’increzione di glucocorticoidi (effetti sull’infiammazione, il metabolismo, la riproduzione e l’immunità) e mineralcorticoidi.
Il CRF agisce anche a livello del locus coeruleus con ipersecrezione di noradrenalina.
L’ATTIVAZIONE DELLA VIA STRESSOGENA DETERMINA AUMENTO DEL RISCHIO DI EDEMA PER:
- aumento del contenuto di liquidi corporei con ipervolemia per azione dei mineralcorticoidi
- vasocostrizione con danno tissutale per azione della NorAd
- attivazione della via del complemento
- aumento della produzione di pregnenolone da parte del cortisolo. Il pregnenolone ha un feedback positivo nei confronti dei glucocorticoidi e dei mineralcorticoidi ed ha anche un’azione antagonista sul recettore del GABA A . La diminuzione della tramissione gabaergica determina una aumentata probabilità di edemi.
Le fluttuazioni ormonali giocano un importante ruolo nell’angioedema ereditario.
Gli estrogeni sono coinvolti sia nella risposta allo stress sia nella patogenesi dell’angioedema da truama.
- Nella donna non sottoposta a trauma l’aumento della quota degli estrogeni circolanti deve essere tale da determinare una forte riduzione del rapporto progesterone / estrogeni circolanti. Tale fenomeno si verifica fisiologicamente nella donna in età fertile durante il periodo pre – mestruale.
Il progesterone stimola positivamente il recettore del GABA e quindi risulta essere protettivo nella donna con HAE.
Gli estrogeni modulano negativamente il GABA secondo un meccanismo indiretto. Questi ormoni sono in grado di indurre la sintesi e l’aumento del numero di recettori per il progesterone alla periferia, con quindi un incremento della azione tissutale e una diminuzione dello steroide circolante.
Le donne, spesso, hanno attacchi durante il mestruo e, meno frequentemente, al termine della gravidanza.
In aggiunta prima della menopausa gli estrogeni hanno una debole attività vasodilatatoria. Questo aumenta il rischio di edema in donne portatrici di HAE, che a causa della malattia hanno un controllo deficitario del processo vasodilatatorio.
Questa azione è il principale motivo per cui le pazienti affette da angioedema ereditario non dovrebbero utilizzare contraccettivi orali estro-progestinici. L’unico contraccettivo ad oggi prescritto è a base di solo progesterone (Cerazette).
PUBMED
L’aumento delle concentrazioni di progesterone/androgeni e la diminuzione dei livelli di estrogeni è probabilmente alla base della riduzione degli attacchi in menopausa.
- Se la donna con angioedema è sottoposta ad un evento stressante, la concentrazione degli estrogeni aumenta rapidamente per la loro produzione a livello epatico.
COMPLICAZIONI
- angioedema e lupus eritematoso subacuto e LES
- angioedema e amiloidosi
- angioedema e sordità
- angioedema e malattie linfoproliferative
- angioedema e glomerulonefrite mesangiocapillare.
I ridotti livelli di C2 e C4 determinano una diminuzione delle possibilità di difesa nei confronti di agenti virali, batterici e una diminuita capacità di eliminare ICOX.
La presenza di una mutazione è poi possibile substrato di ulteriori modificazioni gnomiche.
La patologia maggiormente studiata come complicanza dell’HAE è il LES
Punti in comune tra le due malattie:
- colpisce maggiormente le donne
- colpisce le donne con elevate concentrazioni di estrogeni
- uso di farmaci androgeno derivati (testosterone)
TERAPIA
Oggi si è soliti individuare 3 aspetti dell’approccio terapeutico:
- Il trattamento dell’attacco acuto
- Il trattamento a lungo termine
- Il trattamento a breve termine
TERAPIA
Molteplici gli studi attuati per individuare prospettive future. Tra le più importanti:
