1) DEFINIZIONE DEL PAZIENTE E DELLA STORIA
sesso: femminile, origine maghrebina
Età : 25
Peso: 60 Statura: 1,65 BMI: 22.03
Anamnesi patologica prossima
- Ricoverata più volte per Pemfigo superficiale in terapia con Metilprednisolone (1,7g/Kg/die)via orale e Azatioprina (100mg/die)
- Diabete Mellito tipo 2 Non Insulino-dipendente dopo 6 mesi dall’inizio dell’assunzione terapia steroidea
- Osteoporosi a seguito di terapia steroidea
Anamnesi patologica remota
Anamnesi familiare
E.O.
- Lesioni vescicolo-eritemato-bullose flaccide con evoluzione squamo-crostosa confluenti in ampie chiazze figurate. No coinvolgimento mucose
Esami di laboratorio
- Emocromo: nella norma ad eccezione di Glicemia a digiuno
- Istologico su cute: acantolisi subcornea
- IFD: deposito di IgG e C3 granulare
- IFI: anticorpi Anti-sostanza intercellulare (Titolo anticorpale: 1/1280)
PATOGENESI
- Il Pemfigo superficiale Fogliaceo è una rarissima patologia dermatologica autoimmune causata dalla presenza di Auto-ab rivolti contro le strutture di adesione intercellulare dell’epidermide. Nel nostro caso, a differenza di quello volgare, gli Auto-ab sono rivolti contro le desmogleine-1 (160Kd) della desmoglea delle cellule degli strati subcornei, provocando acantolisi, cioè il distacco delle cellule subcornee con la successiva formazione, clinicamente visibile, delle tipiche lesioni vescicolo-bullose.
In particolare, per quanto riguarda il nostro caso clinico, la paziente proviene da aeree endemiche come il Maghreb, in cui parteciperebbero alla patogenesi anche particolari fattori ambientali (fra questi un arbovirus che agirebbe da vettore su soggetti predisposti).
Come per altre patologia autoimmuni, la terapia corticosteroidea associati ad immunosoppressori sono la terapia d’elezione in quanto hanno la capacità di indurre la sintesi di citochine anti-infiammatorie e di bloccare la sintesi delle citochine proinfiammatorie. Per questo motivo sono molto utilizzate come terapia in numerose patologie autoimmuni. Terapie prolungate (sopra le 2 settimane) come molto spesso accade possono però produrre una serie di effetti indesiderati soprattutto anche per le massiccie dosi che devono essere utilizzate per avere una buona risposta alla terapia. Nel caso della nostra paziente l’uso prolungato di Metilprednisolone per os ha determinato l’insorgenza di un’insulino-resistenza con conseguente iperglicemia ed instaurazione di Diabete Mellito di tipo 2 ed osteoporosi. Nel DM2 si ha sia una insulino resistenza periferica ma altresì una diminuita produzione di insulina stessa.
Dal punto di vista biochimico i Cortisonici (analoghi del cortisolo)sono costituiti da una struttura di base a 5 anelli, ciclopentaperidrofenantrene. Il cortisolo è un’ormone di origine surrenalica che agisce a vari livelli, ma in particolare agisce a livello epatico stimolando la gluconeogenesi, aumentando in circolo il livello del glucosio, agendo così come ormone della controregolazione in contrapposizione all’insulina prodotta dalle cellule ß-pancreatiche. Ha un’azione cosiddetta diabetogena. Blocca inoltre l’uptake di glucosio a livello periferico, preservandolo solo per l’encefalo. In aggiunta il cortisolo stimola le cellule lipidiche alla lipolisi prelevando dal tessuto adiposo TG scindendolo in glicerolo (indispensabile per le varie tappe della gluconeogenesi)e acidi grassi (fondamentali per la produzione di Acetil-coenzima A).
In questo modo come si può intuire alte dosi di Metilprednisolone utilizzato dalla nostra paziente possono aver influito nell’insorgenza della patologia diabetica. Proprio a questo riguardo sono state effettuate ricerche su tale effetto collaterale della terapia steroidea e immesse in letteratura.
Tali esperimenti utilizzano come farmaco il desametasone (un cortisonico di sintesi con emivita più lunga rispetto al metilprednisolone).L’esempio può però essere esaustivo in quanto la paziente del caso clinico ha assunto il farmaco per un periodo molto lungo(più di 6 mesi). Eccessi di glucocorticoidi¹ sarebbero in grado di indurre apoptosi nelle cellule secernenti insulina (INS-1) tramite il frazionamento dei nuclei e tramite l’aumento dell’attività della Calcineurina (PP-2B) che indurrebbe la defosforilazione delle BAD (membro pro-apoptotico della famiglia delle bcl-2, ) in Serina 155, che così attivate avrebbero effetto pro-apoptotico in tali cellule favorendo la cascata delle caspasi tramite attivazione dapprima della caspasi-9 che taglia ed attiva la caspasi-3. Il programma di morte orami è avviato e una serie di feedback positivo portano obbligatoriamente alla fine del processo. A tal proposito sono stati utilizzati inibitori della calcineurina (deltametrina o anche exendina-4, la cui azione è mimata dalla forskolina) che andrebbero ad impedire l’attivazione delle BAD impedendo la morte cellulare programmata evitando così la perdita delle cellule pancreatiche.
Da questo si può evincere come possa essere possibile che quantità elevate di glucocorticoidi possano indurre una diminuita secrezione insulinica che non sarebbe così in grado di abbassare i livelli di glucosio nel sangue.
Guardando bene l’anamnesi patologia prossima si può notare che la paziente soffre da poco tempo di osteoporosi. Anche in questo caso i glucocorticoidi possono aver influito e non poco sulla patogenesi, in quanto indurrebbero apoptosi² a livello di osteoblasti ed osteociti con soppressione della loro capacità osteosintetica ed avrebbero effetto contrario sugli osteoclasti favorendo la loro azione di riassorbimento osseo. Tali effetti portano alla diminuzione del BMD (bone mineral density) causando osteoporosi.
3) TERAPIA
- La Terapia in questo caso risulterebbe abbastanza complicata, anche per la presenza ormai accertata di patologie concomitanti al problema iniziale. Recenti studi³ hanno visto una buona guarigione dal pemfigo utilizzando la cosiddetta pulse therapy (terapia endovenosa), in quanto si è visto che la terapia endovenosa rispetto a quella orale è maggiormente tollerata dai pazienti e con migliori risultati e che l’azatioprina⁴ non ha gli stessi effetti benefici della ciclofosfamide a parità di dosi utilizzate.
In ogni modo la nostra paziente è ormai affetta da DM2 e quindi dovrà essere sottoposta a continui controlli della glicemia e stabilire un corretto presidio terapeutico basato su metformina, che funge da attivatore della AMPK⁵ →protein kinasi in grado di inibire la gluconeogenesi attraverso un meccanismo che comprenderebbe l’immediata trascrizione di Egr-1 (early growth response 1) in grado di inibire la Glucosio-6-fosfatasi e la fosfoenolpiruvato carbossilasi entrambi enzim implicati nelle tappe della gluconeogenesi, che solleciterebbe il metabolismo inibendo la sintesi di glucosio. Questo si tradurrebbe in una miglior azione insulinica.
Per quanto riguarda invece l’osteoporosi potrebbero essere utilizzati i Bifosfonati
4) BIBLIOGRAFIA
