Gilbert's Syndrome
Diseases

Author: stefano serra
Date: 03/10/2008

Description

DEFINITION

The disease definition according to a specific consensus conference or to The Diseases Database based on the Unified Medical Language System (NLM)

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Autism

EPIDEMIOLOGY

age, sex, seasonality, etc

SYMPTOMS

DIAGNOSIS

histopathology
radiology
NMR
laboratory tests

PATHOGENESIS

PATIENT RISK FACTORS

Vascular

Genetic

Acquired

Hormonal

Genetic

Acquired

TISSUE SPECIFIC RISK FACTORS

anatomical (due its structure)

vascular (due to the local circulation)

physiopathological (due to tissue function and activity)

COMPLICATIONS

THERAPY

Int J Vitam Nutr Res. 1999 Jan;69(1):16-22.
Retinoic acid in association with tin-metalloporphyrins influences heme metabolism in vivo in rats.
Chandra R, Aneja R, Sharma A, Tiwari M.
Source
Dr. B.R. Ambedkar Center for Biomedical Research, University of Delhi, India.
Abstract
In the current study we report the perturbation of key enzymes of the heme metabolic pathway, i.e. delta-amino levulinic acid synthase, heme oxygenase and biliverdin reductase, in vivo by administration of retinoic acid (RA) and retinoic acid in association with tin-metalloporphyrins, viz., tin-protoporphyrin (SnPP) and tin-mesoporphyrin (SnMP) in the liver, spleen, heart and lung of rats. RA at a dosing regimen of 50,000 I.U. stimulated splenic ALA-S activity, whereas co-administration of tin-metalloporphyrins with RA antagonised the RA mediated induction of ALA-S. In the other tissues viz., liver, heart and lung our results showed a diminution of ALA-S activity on RA administration, the level of repression was further attenuated when tin-metalloporphyrins were co-administered with RA. This marked suppression of ALA-S brought forth by concurrent administration of RA and tin-metalloporphyrins is suggestive of the beneficial effect of this formulation in acute attacks of porphyria, similar to heme. Furthermore, our results emphasize that the combined dosing of RA with tin-metalloporphyrins leads to a substantial decline in bilirubin levels due to a profound inhibition of HMOX in the probed tissues. The features of the combined action of RA and tin-metalloporphyrins in vivo lead to a substantial suppression of formation of the potentially toxic metabolite bilirubin, and the enhancement of disposal of the untransformed substrate (heme) of the enzyme that is inhibited. These results define some of the characteristics of a therapeutically useful formulation and represent a new therapeutic approach for the amelioration and management of hyperbilirubinemia.

bilirubin respiratory chain

Perturbation of membrane dynamics in nerve cells as an early event during bilirubin-induced apoptosis. 2002

Increased levels of unconjugated bilirubin, the end product of heme catabolism, impair crucial aspects of nerve cell function. In previous studies, we demonstrated that bilirubin toxicity may be due to cell death by apoptosis. To characterize the sequence of events leading to neurotoxicity, we exposed developing rat brain astrocytes and neurons to unconjugated bilirubin and investigated whether changes in membrane dynamic properties can mediate apoptosis. Bilirubin induced a rapid, dose-dependent increase in apoptosis, which was nevertheless preceded by impaired mitochondrial metabolism. Using spin labels and electron paramagnetic resonance spectroscopy analysis of whole cell and isolated mitochondrial membranes exposed to bilirubin, we detected major membrane perturbation. By physically interacting with cell membranes, bilirubin induced an almost immediate increase in lipid polarity sensed at a superficial level. The enhanced membrane permeability coincided with an increase in lipid fluidity and protein mobility and was associated with significant oxidative injury to membrane lipids. In conclusion, apoptosis of nerve cells induced by bilirubin is mediated by its primary effect at physically perturbing the cell membrane. Bilirubin directly interacts with membranes influencing lipid polarity and fluidity, protein order, and redox status. These data suggest that nerve cell membranes are primary targets of bilirubin toxicity.

Comments
2013-08-28T07:59:28 - Gianpiero Pescarmona

DEFINITION

Patologia benigna del fegato che evidenzia una maggiore presenza di bilirubina nel sangue (iperbilirubinemia).
Scoperta par la prima volta nel 1901 dal gastroenterologo Augustin Gilbert, la patologia è dovuta ad un deficit di una specifica proteina epatica, la ligandina. Essa è la principale proteina deputata al trasporto della bilirubina dal torrente sanguigno al fegato. La bilirubina (che deriva dal catabolismo dell' EME), è presente nel sangue in forma non coniugata (bilirubina indiretta) la quale è liposolubile; grazie alla proteina trasportatrice, per l’appunto la ligandina, entra nel fegato, dove viene coniugata con acido glucuronico ad opera di particolari enzimi epatici e diventa bilirubina coniugata (quindi diretta ed idrosolubile). A questo punto è pronta ad entrare nella bile e quindi ad essere riversata nell'intestino a livello del duodeno. Di conseguenza un' inefficienza da parte del sistema di trasporto intra-extra epatico causa aumento di bilirubina indiretta nel sangue.
I valori di bilirubina indiretta nel sangue di una persona sana sono compresa tra 0,3 mg/100ml e 1 mg/100ml,quelli di bilirubina diretta sono inferiori ai 0,5mg/100ml. Nel sangue di un individuo con tale patologia si ha,sia un aumento poco significativo della bilirubina diretta, sia un modesto aumento dell’ indiretta: se la quantità di quest’ultima è maggiore di 2.5mg/100ml si manifesta l’ittero ,ovvero la colorazione "giallastra" delle sclere e della cute.
Tale aumento è ulteriormente accentuato in alcuni casi: digiuno, alcool, stress, febbre, attività fisica intensa.

EPIDEMIOLOGY

A livello epidemiologico colpisce sia maschi che femmine, anche se le statistiche dei casi evidenziati hanno dimostrato che il rapporto di uomini aventi la sindrome di Gilbert è di 2:1 rispetto alle donne. Inoltre tale patologia, anche se presente sin dalla nascita, si manifesta solitamente nella seconda decade di vita (tra 10 e 20 anni).
Quanti hanno il Gilbert? Tanti; si è calcolato che su 100 persone circa 7 presentino tale patologia (7%) e solo nei casi più marcati ed evidenti il soggetto si rendo conto di esserne affetto.

SYMPTOMS

I sintomi sono evidenti solamente a livello della cute e della sclere quando i livelli di bilirubinemia sono abbastanza elevati. In ogni caso sia che i valori siano maggiori o minori di 2.5mg/100ml la malattia non porta a nessuna conseguenza significativa nè a livello epatico, nè a livello sistemico, nè a livello cerebrale: la bilirubina indiretta è liposolubile, quindi affine alle membrane delle cellule del tessuto nervoso,molto ricche di strutture lipidiche. Essendo tossica può determinare una parziale degenerazione delle cellule nervose con conseguente diminuzione delle prestazioni intellettuali; i livelli di bilirubina indiretta nel Gilbert non sono però così elevati da portare a conseguenze patologiche.
Oltre ad aumento della bilirubinemia diretta ed indiretta, nel paziente affetto da Gilbert si nota anche un leggero aumento della produzione di insulina, non costante durante la giornata,e, anche se di lieve entità, ciò comporta una leggera carenza di nutrimento delle cellule nervose con conseguente depressione del tono neuro-umorale.

DIAGNOSIS

A livello istopatologico il tessuto epatico non presenta nessun tipo di disfunzione istologica o funzionale; nemmeno a livello radiologico è evidenziabile qualcosa poichè la suddetta sindrome non causa distruzione epatica. Il solo sistema di diagnosi che può essere effettuato è l’esame obiettivo, col quale si va ad analizzare la condizione generale del paziente e l'eventuale presenza di ittero. In seguito deve essere analizzata la bilirubinemia per valutarne l’eventuale valore superiore alla norma (tali esami vanno effettuati a digiuno). Nel caso le due caratteristiche del morbo venissero evidenziate è opportuna una diagnosi differenziale con lo scopo di escludere le altre patologie epatiche che si manifestano con iperbilirubinemia, solitamente più feroci e dannose. Tale diagnosi differenziale viene effettuata analizzando particolari enzimi-strutture indicanti la degenerazione epatica (valutazione ALT, AST, GTT), la sintesi proteica epatica ( valutabile con PT, PTT, albuminemia, protidemia) e inoltre studiando l'emocromo così come l'eritrocitopenia (da possibile emolisi)
La più semplice ed efficace prova per diagnosticare il morbo è la prova del digiuno prolungato per 36 ore; i valori in tale situazione aumentano del doppio.

PATHOGENESIS

La suddetta sindrome non è contraibile durante la vita: il suo sviluppo è esclusivamente di tipo genetico-ereditario. Nello specifico è una malattia autosomica dominante a penetranza incompleta, poligenica ,ovvero malattie dovute a mutazioni di geni dominanti che esprimono il loro fenotipo sia in eterozigosi che in omozigosi e che sono localizzati sugli autosomi, con una variabile espressività;la penetranza è la frequenza (probabilità) che un genotipo esprima il fenotipo; inoltre è multifattoriale (non è pertanto possibile prevedere l'ereditarietà). Da ciò si evince che ogni soggetto può essere sano, malato, o portatore.Il rischio di trasmissione, nonostante sia a dominanza incompleta, è ad ogni modo presente,indipendentemente dal numero di soggetti affetti o non che sono già nati.

PATIENT RISK FACTORS

La patologia è trasmissibile solo geneticamente,non esistono fattori di rischio esterni .Essendo una patologia poligenica e multifattoriale è difficilissimo se non quasi impossibile calcolare matematicamente la probabilità per un genitore affetto da tale sindrome di avere un figlio anch’egli affetto da Gilbert.

TISSUE SPECIFIC RISK FACTORS

Non ci sono fattori di rischio specifici dei tessuti.

COMPLICATIONS

Tutte le “complicanze” non hanno nessuna influenza sulla corretta funzionalità del fegato e del resto dell'organismo; l'unica visibile è appunto un leggero ittero accentuato da:
DIETA: Cibi contenti molti grassi oppure fritti andrebbero tendenzialmente evitati in ogni caso, in particolar modo nel Gilbert; anche se non ha nessuna relazione con un danno epatico, l'ittero potrebbe accentuarsi
Stress,attività fisica : Aumentano i livelli di bilirubina indiretta nel sangue e di conseguenza è maggiore l'ittero
Digiuno: Il digiuno è la situazione che più in assoluto accentua la bilirubinemia (metodo usato appunto per la diagnosi)
FARMACI: Anche i farmaci non danno luogo a conseguenze significative a carico di un fegato con Gilbert. Tuttavia tale patologia riduce la capacità del fegato di detossificare particolari sostanze farmaceutiche; per esempio pazienti con Gilbert che assumono Irinotecano (metabolizzato da UGT1A1) si manifesta una forte diarrea associata a neutropenia.
In generale tutte queste sono solo complicazioni dal punto di vista prettamente estetico.
Il morbo di Gilbert non da complicanze neanche nel sociale in quanto un individuo con la sindrome di Gilbert non si può considerare un malato! Permette la donazione di organi e del sangue; non influisce sui concorsi per diventare membri di carabinieri, polizia, finanza...;si può accedere ,senza essere in difetto, ai concorsi militari; il morbo di Gilbert non può, inoltre, essere causa di esclusione da concorsi pubblici.

Data la estrema benignità della condizione di portatore della Sindrome di Gilbert, non esistono medicine o comportamenti alimentari/stile di vita tali da determinare la riduzione dei valori della bilirubinemia. Tuttavia è noto che, in tale condizione, si determina un ulteriore incremento della bilirubina in occasione di digiuni o semidigiuni e/o di sforzi fisici. Una particolare attenzione a questi fattori può dunque essere utile per impedire un eccessivo aumento della bilirubinemia.
Esiste comunque la possibilità di ottenere una regressione dell’aumento della bilirubinemia indiretta mediante l’uso di vari farmaci, cosiddetti “induttori enzimatici”, quali la glutetimide, la clorciclizina, i barbiturici non ipnotici. Più comunemente, il fenobarbital (anti-epilettico), somministrato alla dose di 100 mg al dì, cioè una compressa la sera, per 15 giorni consecutivi, può rendere più bassi i valori alterati della bilirubinemia. Tuttavia, l’uso di questi farmaci, oltre a non portare nessun beneficio, provoca effetti collaterali soggettivi spiacevoli e anche dannosi e possono interferire sul metabolismo di altri farmaci: non ne è consigliato l’uso in questo ambito.

PROTECTIVE FACTORS

In conclusione questa sindrome non penalizza in alcun modo i soggetti che ne sono affetti, ma anzi, un lieve aumento dei livelli di bilirubina porta a vantaggio selettivo (i portatori sani sono protetti da ictus e infarti).

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