Gilbert's Syndrome
Diseases

Bilirubina scende nel Gilbert con Laroxyl e Tegretol

Bilirubin >Ahr/Nrf2/CAR/PXR> UT1A1 e CYP24 (inattivazione Vit D, molto alta nei tumori)

Lignani_UGT1A1

Results: Lignans including SinA, SinB, SinC, SolA, SolB, StnA, StnB were found to significantly protect against LCA-induced intrahepatic cholestasis, as evidenced by significant decrease in liver necrosis, serum alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), and alkaline phosphatase (ALP) activity. More importantly, serum total bile acids (TBA) and total bilirubin (Tbili) were also significantly reduced. Metabolomic analysis revealed these lignans accelerated the metabolism of bile acids and increased the bile acid efflux from liver into the intestine or feces. Gene analysis revealed these lignans induced the hepatic expressions of PXR- target genes such as Cyp3a11 and Ugt1a1. Luciferase reporter gene assays illustrated that these bioactive lignans can activate hPXR. Additionally, they can all upregulate hPXR-regulate genes such as CYP3A4, UGT1A1 and OATP2.
Conclusion: These results clearly demonstrated the lignans from Schisandra sphenanthera exert hepatoprotective effects against LCA-induced cholestasis by activation of PXR. These lignans may provide an effective approach for the prevention and treatment of cholestatic liver injury.

Atherosclerosis
. 2011 Dec;219(2):728-33. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2011.07.094. Epub 2011 Jul 23.

Statine bloccano sintesi eme e bilirubin scende. Bel risultato!

Association of lower total bilirubin level with statin usage: the United States National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2008, 2011
Kwok Leung Ong 1, Ben J Wu, Bernard M Y Cheung, Philip J Barter, Kerry-Anne Rye
Affiliations expand
PMID: 21840000 DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2011.07.094
Abstract
Objective: A low circulating level of bilirubin is associated with increased cardiovascular risk. As statins can stimulate heme oxygenase-1 (HO-1), which increases bilirubin production, we investigated whether statins in routine use increase total bilirubin levels in subjects at high cardiovascular risk.

Methods: Data from 3290 subjects with self-reported history of hypercholesterolemia, diabetes, or cardiovascular diseases in the United States National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999-2008 were analyzed.

Results: Subjects taking statins (n = 1156) had lower total bilirubin levels than those not taking any lipid-lowering medication (n = 2134) after adjusting for age, sex, race/ethnicity, and survey period (adjusted mean = 0.699 vs 0.729 mg/dl respectively, P=0.001). The association remained significant after adjusting for more covariates (P = 0.002), but was attenuated after further adjusting for glycosylated hemoglobin, insulin resistance index, and low-density lipoprotein (LDL) cholesterol (P = 0.043). The use of lovastatin, rosuvastatin, and cerivastatin was associated with lower total bilirubin levels in the full adjustment model (P < 0.05).

Conclusion: The use of statins was associated unexpectedly with lower total bilirubin levels. This could be explained at least partly by the effect of statins on glycemia and LDL cholesterol. Our results do not suggest that the anti-oxidant and anti-inflammatory effects of statins are due to HO-1 induction and increased serum bilirubin levels.

Gilbert syndrome and cancer

Is Gilbert syndrome a new risk factor for breast cancer? 2011

Patients with Gilbert syndrome have an impaired function of the enzyme UGT1A1, responsible for the degradation of 4-OH-estrogens. These elements are produced by the degradation of estrogens and are well-known carcinogens. In theory, patients with Gilbert syndrome accumulate 4-OH-estrogens and, therefore, might have a higher risk for breast cancer, especially when exposed to higher levels of estrogens. If this theory is true, a new risk group for breast cancer would be described, producing new insights in breast carcinogenesis.

Dual polymorphisms in UDP-glucuronosyltransferases 1A1 and 1A6: a novel mechanism for hyperserotoninaemia in Gilbert's syndrome mimicking carcinoid syndrome? 2007

On the basis of a case of hyperserotoninaemia in the absence of a detectable carcinoid tumour in a patient with Gilbert's syndrome, who presented with a history of night sweats, flushing, abdominal discomfort and intermittent diarrhoea, we propose that in a subgroup of Gilbert's syndrome patients, homozygocity for dual uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 1A1 and uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 1A6 polymorphisms may lead to combined hyperbilirubinaemia and hyperserotoninaemia.

UGT1A1+and+estrogens

DEFINITION

Patologia benigna del fegato che evidenzia una maggiore presenza di bilirubina nel sangue (iperbilirubinemia).
Scoperta par la prima volta nel 1901 dal gastroenterologo Augustin Gilbert, la patologia è dovuta ad un deficit di una specifica proteina epatica, la ligandina. Essa è la principale proteina deputata al trasporto della bilirubina dal torrente sanguigno al fegato. La bilirubina (che deriva dal catabolismo dell' EME), è presente nel sangue in forma non coniugata (bilirubina indiretta) la quale è liposolubile; grazie alla proteina trasportatrice, per l’appunto la ligandina, entra nel fegato, dove viene coniugata con acido glucuronico ad opera di particolari enzimi epatici e diventa bilirubina coniugata (quindi diretta ed idrosolubile). A questo punto è pronta ad entrare nella bile e quindi ad essere riversata nell'intestino a livello del duodeno. Di conseguenza un' inefficienza da parte del sistema di trasporto intra-extra epatico causa aumento di bilirubina indiretta nel sangue.
I valori di bilirubina indiretta nel sangue di una persona sana sono compresa tra 0,3 mg/100ml e 1 mg/100ml,quelli di bilirubina diretta sono inferiori ai 0,5mg/100ml. Nel sangue di un individuo con tale patologia si ha,sia un aumento poco significativo della bilirubina diretta, sia un modesto aumento dell’ indiretta: se la quantità di quest’ultima è maggiore di 2.5mg/100ml si manifesta l’ittero ,ovvero la colorazione "giallastra" delle sclere e della cute.
Tale aumento è ulteriormente accentuato in alcuni casi: digiuno, alcool, stress, febbre, attività fisica intensa.

EPIDEMIOLOGY

A livello epidemiologico colpisce sia maschi che femmine, anche se le statistiche dei casi evidenziati hanno dimostrato che il rapporto di uomini aventi la sindrome di Gilbert è di 2:1 rispetto alle donne. Inoltre tale patologia, anche se presente sin dalla nascita, si manifesta solitamente nella seconda decade di vita (tra 10 e 20 anni).
Quanti hanno il Gilbert? Tanti; si è calcolato che su 100 persone circa 7 presentino tale patologia (7%) e solo nei casi più marcati ed evidenti il soggetto si rendo conto di esserne affetto.

SYMPTOMS

I sintomi sono evidenti solamente a livello della cute e della sclere quando i livelli di bilirubinemia sono abbastanza elevati. In ogni caso sia che i valori siano maggiori o minori di 2.5mg/100ml la malattia non porta a nessuna conseguenza significativa nè a livello epatico, nè a livello sistemico, nè a livello cerebrale: la bilirubina indiretta è liposolubile, quindi affine alle membrane delle cellule del tessuto nervoso,molto ricche di strutture lipidiche. Essendo tossica può determinare una parziale degenerazione delle cellule nervose con conseguente diminuzione delle prestazioni intellettuali; i livelli di bilirubina indiretta nel Gilbert non sono però così elevati da portare a conseguenze patologiche.
Oltre ad aumento della bilirubinemia diretta ed indiretta, nel paziente affetto da Gilbert si nota anche un leggero aumento della produzione di insulina, non costante durante la giornata,e, anche se di lieve entità, ciò comporta una leggera carenza di nutrimento delle cellule nervose con conseguente depressione del tono neuro-umorale.

DIAGNOSIS

A livello istopatologico il tessuto epatico non presenta nessun tipo di disfunzione istologica o funzionale; nemmeno a livello radiologico è evidenziabile qualcosa poichè la suddetta sindrome non causa distruzione epatica. Il solo sistema di diagnosi che può essere effettuato è l’esame obiettivo, col quale si va ad analizzare la condizione generale del paziente e l'eventuale presenza di ittero. In seguito deve essere analizzata la bilirubinemia per valutarne l’eventuale valore superiore alla norma (tali esami vanno effettuati a digiuno). Nel caso le due caratteristiche del morbo venissero evidenziate è opportuna una diagnosi differenziale con lo scopo di escludere le altre patologie epatiche che si manifestano con iperbilirubinemia, solitamente più feroci e dannose. Tale diagnosi differenziale viene effettuata analizzando particolari enzimi-strutture indicanti la degenerazione epatica (valutazione ALT, AST, GTT), la sintesi proteica epatica ( valutabile con PT, PTT, albuminemia, protidemia) e inoltre studiando l'emocromo così come l'eritrocitopenia (da possibile emolisi)
La più semplice ed efficace prova per diagnosticare il morbo è la prova del digiuno prolungato per 36 ore; i valori in tale situazione aumentano del doppio.

PATHOGENESIS

La suddetta sindrome non è contraibile durante la vita: il suo sviluppo è esclusivamente di tipo genetico-ereditario. Nello specifico è una malattia autosomica dominante a penetranza incompleta, poligenica ,ovvero malattie dovute a mutazioni di geni dominanti che esprimono il loro fenotipo sia in eterozigosi che in omozigosi e che sono localizzati sugli autosomi, con una variabile espressività;la penetranza è la frequenza (probabilità) che un genotipo esprima il fenotipo; inoltre è multifattoriale (non è pertanto possibile prevedere l'ereditarietà). Da ciò si evince che ogni soggetto può essere sano, malato, o portatore.Il rischio di trasmissione, nonostante sia a dominanza incompleta, è ad ogni modo presente,indipendentemente dal numero di soggetti affetti o non che sono già nati.

PATIENT RISK FACTORS

La patologia è trasmissibile solo geneticamente,non esistono fattori di rischio esterni .Essendo una patologia poligenica e multifattoriale è difficilissimo se non quasi impossibile calcolare matematicamente la probabilità per un genitore affetto da tale sindrome di avere un figlio anch’egli affetto da Gilbert.

TISSUE SPECIFIC RISK FACTORS

Non ci sono fattori di rischio specifici dei tessuti.

COMPLICATIONS

Tutte le “complicanze” non hanno nessuna influenza sulla corretta funzionalità del fegato e del resto dell'organismo; l'unica visibile è appunto un leggero ittero accentuato da:
DIETA: Cibi contenti molti grassi oppure fritti andrebbero tendenzialmente evitati in ogni caso, in particolar modo nel Gilbert; anche se non ha nessuna relazione con un danno epatico, l'ittero potrebbe accentuarsi
Stress,attività fisica : Aumentano i livelli di bilirubina indiretta nel sangue e di conseguenza è maggiore l'ittero
Digiuno: Il digiuno è la situazione che più in assoluto accentua la bilirubinemia (metodo usato appunto per la diagnosi)
FARMACI: Anche i farmaci non danno luogo a conseguenze significative a carico di un fegato con Gilbert. Tuttavia tale patologia riduce la capacità del fegato di detossificare particolari sostanze farmaceutiche; per esempio pazienti con Gilbert che assumono Irinotecano (metabolizzato da UGT1A1) si manifesta una forte diarrea associata a neutropenia.
In generale tutte queste sono solo complicazioni dal punto di vista prettamente estetico.
Il morbo di Gilbert non da complicanze neanche nel sociale in quanto un individuo con la sindrome di Gilbert non si può considerare un malato! Permette la donazione di organi e del sangue; non influisce sui concorsi per diventare membri di carabinieri, polizia, finanza...;si può accedere ,senza essere in difetto, ai concorsi militari; il morbo di Gilbert non può, inoltre, essere causa di esclusione da concorsi pubblici.

Data la estrema benignità della condizione di portatore della Sindrome di Gilbert, non esistono medicine o comportamenti alimentari/stile di vita tali da determinare la riduzione dei valori della bilirubinemia. Tuttavia è noto che, in tale condizione, si determina un ulteriore incremento della bilirubina in occasione di digiuni o semidigiuni e/o di sforzi fisici. Una particolare attenzione a questi fattori può dunque essere utile per impedire un eccessivo aumento della bilirubinemia.
Esiste comunque la possibilità di ottenere una regressione dell’aumento della bilirubinemia indiretta mediante l’uso di vari farmaci, cosiddetti “induttori enzimatici”, quali la glutetimide, la clorciclizina, i barbiturici non ipnotici. Più comunemente, il fenobarbital (anti-epilettico), somministrato alla dose di 100 mg al dì, cioè una compressa la sera, per 15 giorni consecutivi, può rendere più bassi i valori alterati della bilirubinemia. Tuttavia, l’uso di questi farmaci, oltre a non portare nessun beneficio, provoca effetti collaterali soggettivi spiacevoli e anche dannosi e possono interferire sul metabolismo di altri farmaci: non ne è consigliato l’uso in questo ambito.

PROTECTIVE FACTORS

In conclusione questa sindrome non penalizza in alcun modo i soggetti che ne sono affetti, ma anzi, un lieve aumento dei livelli di bilirubina porta a vantaggio selettivo (i portatori sani sono protetti da ictus e infarti).

Thyroid hormones and the hepatic handling of bilirubin. II. Effects of hypothyroidism and hyperthyroidism on the apparent maximal biliary secretion of bilirubin in the Wistar rat. 1988

• Abstract
  This study was undertaken in the Wistar R/A Pfd rat to investigate the effects of hypothyroidism and of hyperthyroidism on the maximal biliary excretion ™ of bilirubin and on the concentration and composition of bilirubin in liver and plasma at the end of a bilirubin load. Hypothyroidism caused a cholestatic condition with a 50% decrease in bile flow and in bilirubin Tm, and with an increased proportion of conjugated bilirubin in liver and plasma. This was associated with an increased ratio of bilirubin diconjugates to monoconjugates in bile, liver, and plasma, which can be ascribed to the increased hepatic conjugation activity towards bilirubin and/or to the prolonged retention of bile pigments in the hepatocytes with increased conversion of monoconjugates to diconjugates. Cholestasis induced by hypothyroidism was further characterized by a decreased biliary output of unconjugated bilirubin. The latter phenomenon might represent an indirect effect related to a decreased output of bilirubin monoconjugates with impaired hydrolysis to unconjugated bilirubin; it might also reflect the cholestatic condition with decreased excretion of the unesterified bile pigment as such. Hyperthyroidism resulted in a 1.3-1.4-fold increase in bile flow. The maximal bilirubin concentration in bile decreased 1.3-1.4-fold, so that the apparent maximal bilirubin excretion rate remained unchanged at 115 nmol.min-1.100 g-1, as observed in untreated rats. Hyperthyroidism lowered the bilirubin UDP-glucuronosyltransferase activity, produced a decreased ratio of bilirubin di- to monoconjugates in bile and plasma, and a decreased ratio of conjugated to total bile pigment concentration in liver and in plasma. Similar findings are present in the heterozygous Gunn rat strain and in patients with hepatic bilirubin UDP-glucuronosyltransferase deficiency. We therefore propose the hyperthyroid rat as an experimental animal model of Gilbert's syndrome.