DEFINITION
Descritta per la prima volta nel 1936, la granulomatosi di Wegener è una vasculite granulomatosa necrotizzante delle vie aeree con glomerulonefrite e vasculite sistemica dei piccoli e medi vasi. E’ la vasculite con interessamento polmonare più frequente.
L’interessamento del tratto respiratorio è riportato nella quasi totalità (94%) dei pazienti, nel 45% dei quali all’esordio della malattia, e coinvolge sia le vie aeree superiori (naso, seni paranasali, ecc) che il polmone.
CLASSIFICATION
La Granulomatosi di Wegener viene classificata come una Vasculite dei piccoli vasi ed è caratterizzata dalla triade:
1) granulomi necrotizzati acuti delle vie respiratorie alte (orecchio, naso, seni paranasali, gola) o basse (polmone), o entrambe;
2) vasculite necrotizzante o granulomatosa che colpisce i vasi di piccole e medie dimensioni (capillari, venule, arteriole e arterie), prevalentemente nel polmone e nelle alte vie respiratorie ma anche di altre sedi;
3) malattie renali sotto forma di glomerulo nefriti necrotizzanti, focali e spesso a semilune.
Alcuni pazienti non presentano questa triade caratteristica e allora si parla di granulomatosi di Wegener “limitata” che è circoscritta al tratto respiratorio.
EPIDEMIOLOGY
I maschi sono più colpiti delle femmine (con un rapporto di 2:1), principalmente intorno ai 40 anni con un picco nella quinta decade.
SYMPTOMS
Le lesioni della granulomatosi di Wegener sono caratterizzate da necrosi parenchimale, vasculite e infiammazione granulomatosa. Una vasculite che coinvolga arterie e vene di piccolo calibro può essere osservata in tutti i distretti dell’organismo, ma con una frequenza maggiore nel tratto respiratorio, renale e nella milza.
Le manifestazioni cliniche a carico del tratto respiratorio superiore sono rappresentate da:
•rinorrea siero-purulenta od ematica (75%),
•sinusite (90%),
•ulcerazioni della mucosa orale e nasale (12%),
•perforazione del setto nasale con conseguente deformazione ” a sella” del naso,
•otite media per chiusura della tuba di Eustachio e secondaria ipoacusia di trasmissione (35%).
Manifestazioni del coinvolgimento del tratto respiratorio inferiore sono la tosse, l’emottisi, la pleurite, la dispnea anche rapidamente progressiva; caratteristiche di una polmonite persistente con infiltrati nodulari bilaterali, che spesso vanno in contro a cavitazione (95%) con un estensione fino a 5 cm (simili alle lesioni tubercolari).
Le manifestazioni renali (85%) variano da un esame routinario dell’urina alterato ad insufficienza renale rapidamente progressiva.
Altre manifestazioni riportate sono:
•artralgie (50%),
•febbre (50%),
•lesioni cutanee (papule, vescicole, porpora palpabile, ulcere o noduli sottocutanei) (40%), perdita di peso (35%),
•neuropatie periferiche in particolare mononeurite multipla (20%),
•lesioni oculari (congiuntivite, episclerite, ulcerazioni corneali, sclerite, uveite, vasculite retinica o neuropatia retinica) (60%) od orbitarie (ptosi, epifora, oftalmoplegia),
•pericardite (5%),
•più raramente vasculite nelle coronarie o cardiomiopatia (15%),
•accidenti cerebrovascolari da vasculite nei vasi cerebrali o granulomi encefalici,
•coinvolgimento prostatico o intestinale ed infine dei tessuti molli.
DIAGNOSIS
Il quadro istologico della granulomatosi di Wegener è riassumibile nelle seguenti tre componenti: vasculite, necrosi, background infiammatorio. Effettuata una biopsia di osserva un esteso consolidamento parenchimale con infiltrato infiammatorio polimorfo costituito da accumulo di linfociti, neutrofili, monociti, rari eosinofili e sparse cellule giganti, centrato su un’arteriola polmonare che manifesta chiari segni di vasculite.
I granulomi necrotizzati possono fondersi dando un aspetto radiografico di noduli che possono andare incontro a cavitazione. Poiché radiograficamente le lesioni più piccole possono somigliare ai tubercoli, può essere confusa con un’infezione da micobatteri o da miceti.
I livelli sierici del complemento sono normali o elevati. La VES è elevata; è presente leucocitosi. Può essere presente anemia grave. Gli Ac antinucleari e le cellule LE sono assenti. Alti titoli di Ac contro il citoplasma dei neutrofili (ANCA) sono quasi sempre presenti e possono fungere da marcatori relativamente specifici e sensibili per la diagnosi della malattia e talora per seguire il corso della malattia. Una ulteriore differenziazione degli ANCA associati alla granulomatosi di Wegener, rivela una predominante reazione in vitro con la proteinasi E (C-ANCA) con il 97% di specificità per la malattia. In pazienti con una predominanza di IgA-C-ANCA, le emorragie polmonari intraalveolari si presentano con maggior facilità.
Il coinvolgimento renale è patognomonico della malattia generalizzata; l’analisi delle urine evidenzia proteinuria, ematuria e cilindri ematici. Il danno renale è inevitabile, senza un’immediata terapia adatta.
La diagnosi differenziale comprende la poliarterite nodosa, la fase vascolare renale della endocardite batterica subacuta, il LES, la glomerulonefrite, rapidamente o lentamente progressiva e il granuloma letale della linea mediana (un tipo di linfoma). La poliarterite nodosa sarà esclusa mediante la biopsia cutanea e per la diversa localizzazione delle lesioni vascolari. L’eosinofilia, che non è un elemento caratteristico della granulomatosi di Wegener, è spesso presente nella sindrome di Churg-Strauss nella quale manca l’infiammazione granulomatosa nasale e polmonare. Le colture ematiche caratteristiche e i soffi cardiaci sono presenti nell’endocardite batterica subacuta. In caso di LES, sono presenti nel siero gli Ac antinucleari e le cellule LE; i livelli ematici del complemento sono bassi. Nel granuloma letale della linea mediana, l’infiammazione granulomatosa vasculitica è assente. Gli ANCA che reagiscono soprattutto con la mieloperossidasi (P-ANCA) sono correlati ad altre malattie, compresi alcuni tipi di vasculite necrotizzante, specialmente una forma di poliarterite nodosa che causa emorragie intraalveolari e glomerulonefrite con semilune. Questa forma deve essere distinta dalla granulomatosi di Wegener (C-ANCA con specificità per la proteinasi E) e dalla sindrome di Goodpasture (con anticorpi anti-membrana basale glomerulare)
PATHOGENESIS
Prendendo in considerazione che l’eziologia della patologia è tutt’ora sconosciuta, l’ipotesi più accreditata è quella della reazione da ipersensibilità, nella quale fattori esterni (forse virali) inducono, in pazienti geneticamente predisposti, una risposta anticorpale con successiva formazione di immunocomplessi.
Tra gli anticorpi che pare giochino un ruolo cardine nella genesi della malattia vi sono gli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA), in particolare i c-ANCA (quelli che danno una colorazione particolare all’immunofluorescenza.
L’ipotesi della patogenesi di tipo immunologico è suggerita dalla rapida e completa risposta alla terapia con farmaci citotossici. E’ stato ipotizzato che i c-ANCA svolgano un ruolo patogenetico fondamentale nella genesi della vasculite necrotizzante tramite diversi meccanismi. Potrebbero infatti, sia attivare i neutrofili con conseguente rilascio di radicali ossidanti, enzimi lisosomiali e prostanoidi, sia prevenire l’inattivazione da parte dell’a1-antitripsina della proteinasi 3.
Un’ipotesi alternativa potrebbe essere che gli ANCA non costituiscano un fattore patogenetico primario, ma rappresentino una conseguenza del rilascio di antigeni sconosciuti da parte dei neutrofili attivati; questo spiegherebbe perché non tutti i pazienti con vasculite presentano tali anticorpi circolanti.
COMPLICATIONS
La sindrome completa, di solito, progredisce rapidamente sino all’insufficienza renale, una volta che sia iniziata la fase vascolare diffusa. I pazienti affetti da una malattia limitata, possono presentare soltanto lesioni nasali e polmonari, con poco o nessun interessamento sistemico. Le manifestazioni polmonari possono migliorare o peggiorare spontaneamente.
Senza alcuna terapia, la malattia ha un decorso maligno e l’80% dei pazienti muore entro 1 anno dall’esordio, con una sopravvivenza media di 5-6 mesi. La prognosi per questa malattia è stata sensibilmente migliorata con l’uso di agenti immunosoppressori citotossici. La diagnosi precoce e la terapia sono cruciali, poiché un’alta percentuale di remissioni è ora possibile e le complicanze renali critiche possono essere evitate o ridotte. Talvolta, l’anemia associata può essere così grave da richiedere trasfusioni.
THERAPY
La ciclofosfamide è il farmaco di scelta (1-2 mg/ kg/die PO con idratazione orale o una singola dose iniziale somministrata in bolo EV una volta q 2-3 sett.). I corticosteroidi, in grado di ridurre l’edema legato alla vasculite, possono essere somministrati simultaneamente (prednisone alla dose di 1 mg/kg/die PO). Dopo 2-3 mesi si può gradualmente ridurre la dose del prednisone, fino a quando il paziente viene mantenuto soltanto con la ciclofosfamide PO (sembrano essere meno efficaci dosi a lungo termine EV). Questo farmaco deve essere somministrato almeno per un intero anno dopo la remissione clinica della malattia. La dose quindi viene ridotta gradualmente di 25 mg q 2-3 mesi. L’azatioprina è meno efficace, ma può essere usata in alternativa o in associazione alla ciclofosfamide per i pazienti che non tollerano quest’ultimo farmaco. Comunque, la terapia “pulsatile” con metotrexato a dosi di 20-30 mg/sett. PO, sembra essere una migliore alternativa. La profilassi a lungo termine con trimetoprim/sulfametossazolo PO (da 160/800 mg a 480/2400 mg/die), sembra essere molto efficace per le lesioni del tratto respiratorio superiore e può essere sufficiente quale unico trattamento a lungo termine una volta che tutti i sintomi sistemici siano scomparsi dopo trattamento con ciclofosfamide e corticosteroidi.
Un’aumentata incidenza dopo molti anni di tumori solidi può essere indice di un uso di alte dosi di ciclofosfamide. L’elevata incidenza di cancro della vescica molti anni dopo la sospensione della terapia è una conseguenza temibile della cistite emorragica associata alla escrezione di prodotti di degradazione della ciclofosfamide, spesso non alleviata dal notevole flusso urinario mantenuto nelle fasi iniziali della terapia.
di Bergantin Emanuele e Ambrogio Matteo
