Cannabinoidi e somministrazioni a scopo terapeutico nell' Autismo infantile e Glioblastoma

I cannabinoidi in un senso più ristretto sono i cannabinoidi naturali proveniente dalla pianta di cannabis, in un senso più ampio e dal punto di vista scientifico sono varie sostanze chimiche di origine naturale e biochimicamente classificati come terpenofenoli, cioè molecole non polari che risultano essere scarsamente solubili in acqua, mentre sono altamente solubili nei grassi; inoltre sono accomunati dalla capacità di interagire con i recettori cannabinoidi.

La moderna classificazione li suddivide in fitocannabinoidi per i composti naturali vegetali, endocannabinoidi per i composti naturali umani,i ligandi endogeni dei recettori cannabinoidi e, infine, cannabinoidi sintetici realizzati in laboratorio a scopo terapeutico e di ricerca.

I fitocannabinoidi sono idrocarburi aromatici contenenti ossigeno. A differenza della maggior parte dei farmaci e delle droghe, inclusi gli oppiacei, la cocaina, la nicotina e la caffeina, essi non contengono
nitrogeni e quindi non sono alcaloidi, cioè non presentano gruppi amminici che conferiscono loro caratteristiche basiche. In passato si pensava che i fitocannabinoidi fossero presenti esclusivamente nella pianta di cannabis (Cannabis sativa L.), ma recentemente dei bibenzili simili ai cannabinoidi sono stati trovati in alcune briofite. Nella maggior parte dei casi con questo termine si identifica una famiglia di composti chimici presenti nella pianta di canapa,e ne sono stati identificati circa una settantina. Tra i principali abbiamo il tetraidrocannabinolo (THC, Δ9-THC),il cannabidiolo (CBD) e il cannabinolo (CBN), la cui concentrazione varia nelle piante e tra le varie specie esistenti. Il delta9-Tetraidrocannabinolo è il più abbondante ed è il principale agente psicoattivo. Gli effetti di queste molecole sono mediate da azione agonista sui recettori cannabinoidi, cioè causano una risposta del tutto simile a quella del ligando endogeno del recettore stesso. La maggior parte degli effetti si hanno a livello del sistema nervoso centrale: il THC provoca un aumento della liberazione di dopamina, ma l'esatto meccanismo d'azione dei cannabinoidi a livello cerebrale è tutt’ora ancora da definire.

Gli endocannabinoidi sono derivati di acidi grassi polinsaturi, differenziandosi così nella struttura chimica dai fitocannabinoidi e la loro scoperta è stata preceduta dall’identificazioni dei recettori cannabinoidi. Rappresentano una nuova classe di mediatori lipidici e derivano dall’acido arachidonico. Tra i vari endocannabinoidi sino ad ora identificati quelli più studiati sono l’anandamide (N-arachidonoiletanolamide, AEA), il 2-arachidonoilglicerolo (2-AG). A livello dell’encefalo agiscono come neuro modulatori e, al contrario di altri mediatori chimici cerebrali, non sono prodotti e immagazzinati nelle cellule nervose in vescicole, ma sintetizzati solo quando necessario sotto stimolo-dipendente dai loro precursori e quindi rilasciati dalle cellule. Tale processo è il risultato di un meccanismo biosintetico catalizzato da una fosfodiesterasi, sensibile al Ca2+, che converte un precursore fosfolipidico in AEA. Il precursore èl’Narachidonoilfosfatidiletanolamina (NAPE), trovato nella membrana plasmatica tanto quanto nelle membrane dei mitocondri e del reticolo endoplasmatico; l’enzima è un’idrolasi, appartenente alla famiglia delle zincometallo idrolasi, associata alla membrana e denominata NAPE-PLD. L’AEA, una volta rilasciata, agisce come fattore autocrino o paracrino, il cui effetto dipende proprio dalla sua concentrazione extracellulare, quest’ultima è finemente regolata da un meccanismo di degradazione ad opera di idrolasi. Il metabolismo di anandamide e 2-AG avviene principalmente per idrolisi enzimatica da parte della idrolasamide degli acidi grassi (FAAH) e della monoacilglicerol-lipasi (solo il 2-AG). Il corpo umano possiede specifici siti di legame per i cannabinoidi sulla superficie di molti tipi cellulari ma produce anche diversi endocannabinoidi che si legano ai recettori cannabinoidi (CB), attivandoli.

Per quanto riguarda i recettori (CB) ne sono stati identificati due tipi: CB1 e CB2. Entrambi i recettori appartengono all’ ampia famiglia dei recettori accoppiati alla proteina G. Hanno differenti meccanismi di segnalazione e distribuzione tissutale. L’interazione tra cannabinoidi e recettore, avviene tramite una specifica tasca idrofobica, delimitata dalle eliche trans-membrana; i tre loops citosolici e la porzione C-terminale del quarto loop contribuiscono, invece, all’attivazione delle proteine G. L’interazione del recettore CB1 con tali proteine è fondamentale per l’attivazione di specifiche vie di trasduzione del segnale, come l’inibizione dell’adenilato ciclasi, la modulazione dei canali ionici di Ca2+ e di K+ e l’attivazione di proteine chinasi attivate da mitogeni. In aggiunta all’interazione del recettore con le proteine G ed all’attivazione di cascate di segnali intracellulari, il legame con il ligando scatena anche una serie di processi regolatori che contribuiscono alla desensibilizzazione, all’endocitosi ed alla down-regolazione del recettore. I recettori CB1 si trovano principalmente sulle cellule nervose di encefalo, midollo spinale e sistema nervoso periferico ma sono presenti anche in alcuni organi e tessuti periferici tra cui ghiandole endocrine, ghiandole salivari, leucociti, milza, cuore e parte dell’apparato riproduttivo, urinario e gastrointestinale. I recettori CB2 sono presenti principalmente nelle cellule immunocompetenti, tra cui i leucociti, la milza e le tonsille.

I cannabinoidi sintetici più conosciuti e utilizzati sono il nabilone, l’acido ajulemico e il dronabinol. Con quest’ultimo termine, registrato dall’ INN a partire dal 1985, si indica la variante sterochimica del delta-9-THC, denominato trans-delta-9-tetraidrocannabinolo, il principale principio psicoattivo della Cannabis. È un prodotto della Unimed Pharmaceuticals, Inc. ed è commercializzato negli USA come Marinol sotto forma di compresse, ma è disponibile anche nell'Unione Europea come farmaco generico (Dronabinol). Il suo effetto si manifesta circa un’ora dopo l’assunzione e viene utilizzato per il trattamento della nausea e del vomito nei pazienti in chemioterapia antitumorale e per la stimolazione dell'appetito nei pazienti con sindrome da deperimento da AIDS; però all’uso del dronabinol si può ricorrere per ridurre i sintomi di alcune malattie, di natura completamente diversa come l’autismo.

A questo proposito, segnalo uno studio (http://www.cannabis-med.org/index.php?tpl=cannabinoids&id=248&lng=en&red=cannabinoidslist, 21 November 2010) che coinvolge un bambino di sei anni affetto da autismo che è stato diagnosticato all’età di 3 anni secondo i criteri del DSM-IV (American Psychiatric Association, Diagnostic Manuel of Mental Disorders, 4th Edition) e confermato da ADOS (Autism Diagnostic Observation Schedule) e ADI (Autism Diagnostic Interview). Il metodo utilizzato per lui è stato un monitoraggio di sei mesi senza la somministrazione di nessuna nuova terapia e nessun cambiamento nelle misure di assistenza, gia esistenti, se non gocce giornaliere di dronabinol, con un dosaggio massimo di 3.6 mg al giorno. La valutazione dell’efficacia del trattamento è stata effettuata prima e dopo, con il test ABC (Aberrant Behavior Checklist) che classifica i sintomi in 5 sottoclassi (irritabilità, letargia, stereotipia, iperattività, linguaggio inappropriato), ed evidenzia la differenza tra i valori con un miglioramento di ogni parametro, come da tabella allegata:

|_. Parametri |_. Prima (Maggio 2009) |_. Dopo (Novembre 2009) |
| Irritabilità | 38 | 13 |
| Letargia | 23 | 11 |
| Stereotipia | 16 | 9 |
| Iperattività | 47 | 20 |
| Linguaggio inappropriato | 6 | 0 |

I due medici austriaci René Kurz e Kurt Blaas a cui si deve questo singolo caso studio suggeriscono che l’utilizzo di dronabinol riduce i sintomi nell’autismo infantile precoce e che questo esito è possibile modificando i livelli dei cannabinoidi nel SNC. Inoltre il sostegno supplementare di cannabinoidi può essere considerato più efficace e tollerabile rispetto a molti farmaci antipsicotici esistenti.

I recettori CB e i cannabinoidi costituiscono il sistema cannabinoide endogeno. A secondo del tipo cellulare, della dose e dello stato dell’organismo, l’ attivazione dei recettori CB può causare una moltitudine di effetti che includono euforia, ansietà, secchezza delle fauci, rilassamento muscolare, fame e riduzione del dolore. Recenti studi hanno messo in evidenza una correlazione tra sistema endocannabinoide e cancro, con l’utilizzo di questo come trattamento e cura di cellule tumorali riguardanti seno, prostata, polmoni, pelle e cervello, poiché esso esercita importanti azioni antiproliferative, induzioni apoptotiche e riduzione della massa tumorale. Riporto uno studio di particolare interesse (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20053780, 6 January 2010).

Il THC, agonista dei recettori CB1 e CB2, è stato dimostrato essere un inibitore, ad ampio spettro, del tumore in cultura e in vivo, ed è attualmente usato nella sperimentazione clinica per la cura del glioblastoma. È stato proposto che altri derivati della pianta di canapa, i quali non interagiscono in modo efficace con i recettori CB1 e CB2, possono modulare l’azione del THC, vi sono però notizie contrastanti sulla misura e i metodi in cui questo possa avvenire.

In questo studio è stato testato il cannabidiolo, il secondo principio più abbondante derivato dalla pianta di canapa, in combinazione con il THC. L’abilità del THC, nell’inibire la crescita cellulare e nell’induzione apoptotica, è dovuta all’attivazione iniziale del recettore CB1 e CB2. Lo stesso cannabidiolo, agendo singolarmente, produce effetti simili attivando in parte il recettore CB2, ma il sito iniziale di interazione nell’azione combinata di questi due cannabinoidi, deve essere ancora chiarito. Utilizzando due linee cellulari del glioblastoma, U251 e sf126, il THC e il cannabidiolo hanno agito sinergicamente, attraverso una convergenza di vie di trasduzione del segnale, inibendo la proliferazione cellulare. Il trattamento delle cellule tumorali con entrambi i composti ha portato, quindi, ad una significante modulazione del ciclo cellulare, ad una induzione delle specie reattive dell’ossigeno e, infine, all’ apoptosi. Questi specifici cambiamenti non sono stati osservati anche con altri composti presi individualmente, indicando così che le vie di segnali di trasduzione, influenzate dalla combinazione di trattamento, erano uniche. I risultati ottenuti da questo studio suggeriscono che l’insieme del cannabidiolo con THC può migliorare l’efficacia complessiva del THC nel trattamento dei pazienti affetti da glioblastoma.

Studi futuri saranno necessari al fine di chiarire il meccanismo dettagliato di funzionamento e gli effetti unici del Δ 9 -THC e CBD nel trattamento combinato.

Bibliografia:
Altri Siti utilizzati:
http://it.wikipedia.org/wiki/Cannabinoidi
http://www.tabaccheria21.net/thc.htm
http://www.cannabis-med.org/index.php?tpl=deflist&lng=en