Necessita’ di difendersi dalle Infezioni
Svilupppo del “sistema immune innato”
rispondere alle infezioni con citochine
Selezione di genotipi citochinici
favorevoli alla
eradicazione batterica
a spese dello sviluppo di patologie cardio vascolari
Dal genotipo di “sopravvivenza” alla patologia cardiovascolare
1. CHLAMYDA PNEUMONIAE appartiene alla famiglia Chlamidiaceae. Questi microrganismi furono per molto tempo considerati virus, poiche` esse sono tanto piccoli da passare attraverso i filtri da 0,45 um e poiche` sono parassiti intracellulari obbligati.Le manifestazioni cliniche delle infezioni da clamidia sono legate
1. alla diretta distruzione cellulare che avviene durante la replicazione
2. alla risposta infiammatoria dell’ospite.
C. Pneumoniae e` una causa importante di bronchite, polmonite e sinusite. L’infezione e`trasmessa attraverso le secrezioni delle vie respiratorie. La maggior parte delle infezioni e` asintomatica o lieve.
E` noto che C. Pneumoniae puo` infettare e replicarsi nelle cellule muscolari lisce, nei macrofagi, e nelle cellule endoteliali [4]. Il microrganismo e` stato inoltre dimostrato in lesioni ateromasiche [8].
L’infezione da Chlamydia Pneumoniae in giovane eta` puo` accelerare il processo aterosclerotico [3], tale aumento di rischio correla con la carica batterica [6], in quanto la sua azione diretta sulle cellule endoteliali attiva la trascrizione dei proteine procoaulanti (tissue factor, PAI 1), di molecole di adesione (I CAM1, VCAM1, B 1 e 2 integrine, selectina E) e di citochine (IL6, IL8, TNFa) [1; 4; 8; 9; 12; 15] attraverso la formazione di ROS mediata dal Ferro intracellulare nella reazione di Haber Weiss1 [16] e la conseguente attivazione della risposta immunologica. Inoltre la Chsp60 (heat shock protein 60) [2] di origine batterica stimola e mantiene il sistema immune innato e la risposta infiammatoria con rapida attivazione della via di NFkB inendotelio e macrofagi cui segue induzione alla HSP, escludendo contaminazioni da parte del lipopolisaccaride, termostabile, date le caratteristiche di termolabilita`).
Proprio l’attivazione di IKK indotta da TNFalfa, IL6 e IL8 provoca la degradazione di ikB, che in condizioni di riposo lega NFkB e inibisce la sua traslocazione dal citoplasma al nucleo dove agisce da fattore trascrizionale, e la conseguente trascrizione di citochine, molecole di adesione e formazione di ROS. La produzione di IKK e` al tempo stesso sia la causa sia la conseguenza della risposta infiammatoria. L’attivazione del fattore nucleare NFkB e` apprezzabile anche in assenza di effettiva infezione: si puo` infatti ipotizzare che siano le proteine liberate dal batterio a scatenare tali effetti a prescindere dalla citotossicita` legata al ciclo replicativo della clamidia, infatti si e` osservata attivazione del suddetto fattore di trascrizione in colture endoteliali porcine cimentate con Chlamydiae inatttivate dal calore o dalla formalina [1; 13].
Ikk = IkB Kinase Ikk degrada IkB, attivando NF-Kb
IkB lega NF-Kb e bloccando inibisce la sua
Traslocazione dal citoplasma al nucleo
Trascrizione di:
Citochine Molecole di adesione Chemochine Generazione di
(ICAM, VCAM) MCP-1, CRP ROS
Tnfa,IL-6,IL-8
ATEROSCLEROSI
Altri studi mettono in relazione l’infezione da C. Pneumoniae e la proliferazione endoteliale e delle cellule muscolari lisce [4; 11]. Anche in questo caso viene chiamata in causa la via molecolare di NFkB, viene inoltre posta l’attenzione sulla via di p21 (controllore del ciclo cellulare e attivato da p53), subordinata all’attivazione del recettore dei glucocorticoidi [5]. L’aumento della sintesi di DNA sarebbe contrastato da oligonucleotidi antisenso per NFkB e dall’ RU486 [5].
E` stato dimostrata una up-regulation dell’espressione di PPARgamma e AP1 nelle cellule endoteliali di topi ad una dieta aterogena [7].
Un altro meccanismo che potrebbe spiegare l’interazione tra il microrganismo e l’aterosclerosi e` l’aumentata espressione delle molecole di adesione I CAM1 indotta dalla via PKC-NFkB (e` stata dimostrata l’aumentata traslocazione in membrana della PKC dopo soli 30 min dall’infezione delle cellule in coltura) unita all’overespressione del tissue factor, PAI 1 e IL6. [4; 15]
A dosi elevatissime, non terapeutiche, l’aspirina inibisce IKK,
Svolgendo cosi` un potente ruolo insulino-sensibilizzante, del tutto
Indipendente dall’effetto anti-aggregante indotto dalle basse dosi
terapeutiche di aspirina
Infezioni:
Helicobacter pilori
Clamidia
Pneumoniae
Aspirina
Citochine infiammatorie
(es. TNF-alpha)
Blocco IKK e cascata
Infiammatoria Attivazione Ikk
Inibizione di COX
Anti-aggregazione Attivazione della via
NFkB
Inibizione prostaglandine
Infiammatorie
D’altro canto, l’aspirina sembrerebbe avere un’attivita` “anticlamidia”. Infettando cellule Hep-2 con Chlamydia, si osserva la gia` citata attivazione di NFkB, l’induzione della COX 2 e l’elevazione dei livelli di PGE2. A concentrazioni di 0,1Mm l’aspirina inibisce la attivazione di NFkB, inibisce parzialmente la COX2 e blocca del tutto la sintesi di PGE2. alte dosi di aspirina (1-2 M) contrasterebbero la crescita di Clamidia, diminuendo il numero e le dimensioni dei corpi inclusi; questo effetto puo` essere evitato addizionando triptofano alle colture. L’effetto “clamidicida” dell’aspirina sembrerebbe per tanto legato ad una deplezione di triptofano.
2. HELICOBACTER PYLORI e` un batterio Gram negativo, spiraliforme, flagellato, microaerofilo. Alcune caratteristiche del patonegeno ne condizionano la virulenza e la possibilita` di danno tissutale:
• Attivita` ureasica: formazione di CO2 e NH3 alterazione del Ph
gastrico e inibizione dell’acidificazione dei lisomi durante la fagocitosi
• Lipopolisaccaride: coinvolto nella distruzione della barriera mucosa e
nelle modificazioni delle macromolecole di mucina; esso inoltre
stimola la secrezione di pepsinogeno e induce anormalita` nella
secrezione acida
• il microrganismo induce anche un aumento dei livelli di gastrina,
verosimilmente mediato da riduzione della produzione di somatostatina
da parte delle cellule D antrali
• Adesivita` selettiva alle cellule della mucosa gastrica
• Motilita`
• Resistenza alla reazione immunitaria tramite variazione antigenica, in
attivazione anticorpale con antigeni solubili o enzimi proteolitici
• Produzione di catalasi e superossidodismutasi
• Produzione di heat shock proteins A e B, necessarie per l’attivita`
ureasica
• Produzione di lipase, fosfolipasi A e protease, in grado diindebolire la
mucosa gastrica e provocare una reazione infiammatoria per liberazione
di acido arachidonico e conseguente formazione di prostaglandine
• Produzone della tossina vacuolizzante VacA: essa induce morte cellu-
lare attraverso vacuolizzazione citoplasmatica. Ad essa e` funzional-
mente leagata un’altra proteina, CagA, necessaria per la sua dismissione
del batterio
L’infezione cronica da Helicobacter pylori e` riconosciuta come causa di gastrite cronica, ulcera peptica e linfoma MALT e partecipa inoltre nel mantenimento di un’infiammazione cronica subclinica che rende contro dell’aumentato rischio di patologia cardiovascolare [10].
Infatti,e` stato recentemente riportato che le molecole della superficie batterica, come LPS, HPS60, cag, inducono la secrezione di IL8 nelle cellule epiteliali gastriche e nei macrofagi attraverso l’interazione con il toll like receptor 4 [9; 2].
L’IL8 richiama i polimorfonucleati con conseguente attivazione dei linfociti T e successiva produzione di leucotrieni, TNFa , IL1 , IL6 che partecipano all’attivazione della via di IKK come precedentemente spiegato a proposito della Clamidia pneumoniae [12]. Bisogna ricordare pero` che l’HP non e` mai stato ritrovato a livello vasale, mentre la clamidia ha la capacita` di riprodursi nelle cellule muscolari lisce dei vasi e nell’endotelio.
A livello epatico, le citochine (in particolare TNFa e IL6) promuovono la sintesi delle proteine di fase acuta:
• Fattori del compremento opsionizzazione e chemiotassi
• Fattori della coagulazione e fibrinogeno intrappolamento dei
microrganismi nel focolaio infiammatorio, prevenzione della diffusio-
ne dell’infezione
• Proteine leganti i metalli prevenzione della perdita di ferro, che
viene trasportato al fegato e non e` piu` disponibile per la crescita
dei batteri (ricordiamo comunque la capacita` di HP di utilizzare la
lattoferrina prodotta dalla degranulazione dei PMN)
• Inibitori delle proteasi (a1-antitripsina, a1-antuchimotripsina) limi-
tazione della fase demolitiva dell’infiammazione.
L’HP innalza il Ph del succo gastrico e diminuisce i livelli di acido ascorbico, entrambe queste condizioni riducono l’assorbimento dei folati: dal momento che il 5- metiltetraidrofolato (al pari della vitamina B12 ridotta) e` indispensabile come cofattore nelle reazioni di transmetilazione che vedono l’omocisteina come accettore di metili, e` possible lo sviluppo di una iperomocisteinemia acquisita [3].
Il meccanismo d’azione protrombotico dell’omocisteina non e` del tutto chiarito, potrebbe determinare:
• modificazioni ossidative delle LDL nello spazio subendoteliale, favoren-
do la formazione di cellule schiumose
• il numero dei siti di legame dell’endotelio con il t-PA
• l’attivazione della proteica C per blocco dell’interazione tra trombina
e trombomodulina.
• l’affinita` dell’eparansolfato di membrana per l’antitrombina
• l’aggregazione piastrinica
• Antagomismo nei confronti degli effetti dell’ossido nitrico.
3. L’infezione da CMV e` associata con aterosclerosi accelerata, tale infezione e` inoltre considerate fattore di rischio indipendente per
re-stenosi dopo angioplastica coronaria [3;6]. In questo processo e` chiamato in causa un meccanismo competitivo per il ferro: la ribonucleotide reduttasi virale ha infatti maggiore affinita` per il ferro rispetto all’omologo enzima umano. A cio` consegue una aumentata espressione del recettore per la transferrina (CD71) sulle cellule infettate. Il deficit marziale, a livello dei citocromi della catena respiratoria, induce una riduzione della produzione di ATP, con conseguenti squilibri dell’omeostasi del calico, tutto cio` causa attivazione endoteliale e aumento della produzione di VEGF. Ovviamente questo processo sara` piu` evidente in soggetti gia` relativamente sideropenici,o affetti da squilibri anche subclinici degli ormoni implicati nella regolazione della respirazione cellulare (ormoni tiroidei, estrogeni…).
4. Oltre a Helicobacter pilori e Clamidia pneumoniae anche il Mycobacterium
Tuberculosis e il Campylobacter rectus possiedono l’HSP60 che induce la produzione di IL8 nei monociti umani [9].
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