Gli IPA (idrocarburi policiclici aromatici; o PAH polycyclic aromatic hydrocarbons) sono
costituiti da due o più anelli benzenici condensati in un'unica struttura piana, a disposizione lineare o ramificata.
La loro importanza deriva dal fatto che sono degli inquinanti atmosferici ed acquatici ubiquitari e diversi studi hanno dimostrato il loro coinvolgimento in molti disturbi di salute.
Caratteristiche fisico-chimiche
Gli IPA hanno alcune caratteristiche fisico-chimiche in comune (alto punto di ebollizione e fusione, poco idrosolubili e altamente lipofili), ed altre particolari:
- gli IPA con meno di 5 anelli tendono a rimanere in forma gassosa una volta immessi nell’atmosfera, e sono degradati in meno di 24 ore tramite una sequenza di reazioni radicaliche;
- gli IPA con 5 anelli o più tendono ad essere adsorbiti su particelle di fuliggine, le cui dimensioni sono spesso tali da poter essere respirate, fungendo così da veicolo degli IPA per la penetrazione nei polmoni; (le sostanze più tossiche hanno tendenzialmente dai 4 ai 7 anelli)
- la struttura lineare è meno stabile della ramificata;
- a differenza del benzene, i diversi atomi di carbonio hanno differente reattività a seconda della posizione occupata; i composti più cancerogeni, ad esempio, hanno spesso una bay region (o zona di recesso)
- gli IPA con un nitro gruppo come sostituente (derivanti ad esempio dagli scarichi dei motori diesel) sono ancora più cancerogeni.
Fonti di produzione
Fonti naturali: biosintesi di piante e batteri, incendi dei boschi, gas emessi nelle eruzioni vulcaniche.
Fonti umane: combustione di combustibili fossili, legname, grassi, tabacco, incenso e prodotti organici in generale, quali i rifiuti urbani: sono quindi coinvolti significativamente gli impianti di produzione di energia, gli inceneritori, la produzione di asfalto, il traffico veicolare e il riscaldamento domestico.
Assunzione umana
- respirazione
- dieta: cibi affumicati/grigliati (per formazione di IPA durante questi processi di cottura); vegetali a foglia larga (lattuga/spinaci) e frutta, cereali allo stato grezzo (gli IPA atmosferici si depositano su questi cibi durante la crescita).In soggetti non fumatori, la dieta è la fonte più importante di IPA.
- fumo di sigaretta.
- Gli IPA possono inoltre penetrare nell’organismo tramite la cute.
Monitoraggio
• Ambientale: è utilizzato il Benzo(a)pirene: è un IPA a 5 anelli, ad alta tossicità, diffuso a concentrazioni significative.
• Biologico: è utilizzato l’1-OHP (idrossipirene) urinario: è impiegato soprattutto nel controllo dell’esposizione professionale agli IPA, tuttavia il range dei valori dei professionalemnte esposti si sovrappone in maniera importante con quello dei non esposti, in quanto ognuno di noi riceve IPA dall’atmosfera, dal fumo di sigaretta e dalla dieta. Il 75% dei soggetti non professionalmente esposti ha escrezioni urinarie rilevabili di 1-OHP, e i fumatori hanno valori doppi o tripli rispetto ai non fumatori (<1500 ng/l vs <500 ng/l).
Esistono altri markers per il monitoraggio biologico:
PAH biomarkers for human health risk assessment: a review of the state-of-the-art. [Review]
Tossicità
Gli IPA hanno una tossicità multiorgano: grazie all’elevata solubilità, possono attraversare le membrane molto facilmente, senza bisogno di trasporto attivo. La tossicità primaria, in realtà, è molto bassa, ma, in seguito a reazioni di biotrasformazione (ed in particolare la formazione di diolo-epossido), la tossicità aumenta notevolmente.
• Cancerogenicità : la IARC (agenzia internazionale per la ricerca sul cancro) ha classificato molti IPA come possibili o probabili cancerogeni per l’uomo. I più importanti sono: Naphtalene ,Benzo[a]antracene,Benzo[b]fluorantene, Benzo[j]flourantene, Benzo[k]flourantene, Benzo[a]pirene, Dibenzo[a,h]antracene, Dibenzo[a,e]pirene, Dibenzo[a,h]pirene, Dibenzo[a,i]pirene, Dibenzo[a,l]pirene , Indeno[1,2,3-cd]pyrene e 5-Metilcrisene.
Gli IPA sono risultati particolarmente implicati nei tumori del polmone , della vescica e della cute, ma anche di rene, laringe, mammella, ed esistono sospetti su una varietà di altri tumori, sia per quanto riguarda alti livelli occupazionali di IPA sia per quanto riguarda le basse esposizioni ambientali (anche se in modo molto meno spiccato).
Cancer risk from occupational and environmental exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons
Polycyclic aromatic hydrocarbons and cancer in man
Spunti: Circulating antibodies directed against polycyclic aromatic hydrocarbon-like structures in the sera of cancer patients
Capsaicin alleviates the imbalance in xenobiotic metabolizing enzymes and tumor markers during experimental lung tumorigenesis
• Immunotossicità: allergie, immunosoppressione (da cui deriva una diatesi infettiva e tumorale) e degenerazione maligna linfocitaria.
Immunosuppressive effect of polycyclic aromatic hydrocarbons by induction of apoptosis of pre-B lymphocytes of bone marrow
The effects of polycyclic aromatic hydrocarbons on the immune system of fish: A review
• Aterosclerosi: da molto tempo , infatti, è nota l’associazione tra fumo di sigaretta e rischio cardiovascolare. Lo studio degli IPA ha spiegato una parte dei meccanismi molecolari tramite cui il fumo induce l’aterosclerosi.
Bioactivation of Polycyclic Aromatic Hydrocarbon Carcinogens within the vascular Wall: Implications for Human Atherogenesis
• Nefrotossicità: gli IPA sono dei ligandi dell’AHR (aryl hydrocarbon receptor), uno dei più importanti regolatori di WT1. WT1 è un fattore trascrizionale fondamentale nello sviluppo del feto, ed in particolare dell’apparato genito-urinario (il nome WT1 deriva dal fatto che la sua mutazione può portare al tumore di Wilms, come anche ad altre sindromi caratterizzate da anomalie multiple, soprattutto genito-urinarie). La superattivazione, da parte dei suoi ligandi, di AHR porta ad una sua perdita funzionale, a cui segue una diminuita trascrizione di geni implicati nella differenziazione delle cellule renali. Malformazioni, deficit funzionali e insufficienza renale cronica nella vita adulta potrebbero essere in parte dovuti all’esposizione, durante la vita uterina e neonatale, a questi ed altri inquinanti ambientali, che hanno compromesso i normali processi di sviluppo del rene.
Genetic Regulatory Networks of Nephrogenesis: Deregulation of WT1 Splicing by Benzo(a)pyrene
• Epatotossicità
• Teratogenicità
• Alterazioni endocrine: (v. meccanismi molecolari)
Meccanismi biomolecolari
Gli IPA, una volta penetrati nell’organismo, subiscono ad una serie di biotrasformazioni: il benzopirene, ad esempio, va incontro ad epossidazione, formazione di un diolo per attacco nucleofilo da parte dell’acqua, ed ulteriore epossidazione, con la formazione di un diolo-epossido; questo è altamente cancerogeno, in quanto tende ad attaccarsi al DNA in modo covalente, formando i cosiddetti DNA.adducts.
Queste reazioni di biotrasformazione sono catalizzate da diversi citocromi, la cui espressione è indotta dagli IPA stessi: una volta entrati nella cellula, infatti, gli IPA si legano all’AHR, l’ aryl hydrocarbon receptor. AHR risiede nel citoplasma, in un complesso con l'hsp 90,l'immunofillina XAP2 (anche chiamata AIP o ARA) e la co-chaperonina p23. In seguito al legame con un IPA, AHR trasloca nel nucleo, dove dimerizza con ARNT (AHR nuclear translocator). Questo eterodimero legga specificamente gli XRE (xenobiotic response elements), presenti sui geni bersaglio, inducendone l'espressione: il gene meglio caratterizzato è il CYP1A1, ma sono stati trovati livelli aumentati anche di CYP1A2 e CYP1B1. Inoltre, gli IPA e gli altri ligandi dell'AHR inducono la trascrizione di alcuni enzimi di fase 2 come l'UDP glucoronosiltransferasi (UDPGT) e il glutatione-S-transferasi.
The effects of polycyclic aromatic hydrocarbons on the immune system of fish: A review
Tissue specific induction of cytochrome P450 (CYP) 1A1 and 1B1 in rat liver and lung following in vitro (tissue slice) and in vivo exposure to benzo(a)pyrene
Allo stesso tempo, però, diversi IPA sono in grado di inibire l’attività del CYP1B1
Interaction of polycyclic aromatic hydrocarbons with human cytochrome P450 1B1 in inhibiting catalytic activity
Poichè questi citocromi sono coinvolti nel metabolismo di molte sostanze endogene, ed in particolare di diversi ormoni, la loro induzione provoca anche una disregolazione dei livelli di queste sostanze. Il legame è a doppio filo: alcuni ormoni, come l’estradiolo, provoca un’inibizione del CYP1A1, contrastando in parte gli effetti degli IPA, e più in generale influenzandone il metabolismo.
Naphthalene treatment alters liver intermediary metabolism and levels of steroid hormones in plasma of rainbow trout
Developmental toxicity of 4-ring polycyclic aromatic hydrocarbons in zebrafish is differentially dependent on AH receptor isoforms and hepatic cytochrome P4501A metabolism
Influence of 17alpha-ethynylestradiol on CYP1A, GST and biliary FACs responses in male African sharptooth catfish (Clarias gariepinus) exposed to waterborne Benzo[a]Pyrene
L’AHR, inoltre, è attivato da molti ligandi, strutturalmente anche molto diversi tra loro, ed ha molteplici funzioni: è implicato nella fisiologia vascolare, renale, cardiaco, cutaneo, midollare, epatico, oculare, ovarico e del sistema immune. Questo è probabilmente uno dei motivi dell’ampia tossicità degli IPA e della loro teratogenicità.
Genetic Regulatory Networks of Nephrogenesis: Deregulation of WT1 Splicing by Benzo(a)pyrene
Infine, gli IPA devono una parte della loro pericolosità ad una tossicità diretta, dovuto al loro intercalarsi tra gli strati lipidici delle membrane.
