DEFINITION
Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS, sometimes called Maladie de Charcot, or, in the United States, Lou Gehrig's Disease) is a progressive, usually fatal, neurodegenerative disease caused by the degeneration of motor neurons.
The disease definition according to the specific consensus conference or to The Diseases Database based on the Unified Medical Language System (NLM) and a link to: a) Wikipedia definition b) The Diseases Database
Also the Mesh corresponding term has to be chosen
EPIDEMIOLOGY
age, sex, seasonality, etc
SYMPTOMS
DIAGNOSIS
histopathology
radiology
NMR
laboratory tests
PATHOGENESIS
Genetic Risk Factors
Amyotrophic_lateral_sclerosis_2006_molecular_biology
- SOD1
- FUS/TLS Gene on Chromosome 16
Vance C et al. Mutations in FUS, an RNA Processing Protein, Cause Familial Amyotrophic
Lateral Sclerosis Type 6. Science 2009; 323: 1208-1211
Kwiatkowski TJ Jr et al. Mutations in the FUS/TLS Gene on Chromosome 16 Cause Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis. Science 2009; 323: 1205-1208)
Kegg Pathway ALS
PATIENT RISK FACTORS
Vascular
Genetic
Acquired
Hormonal
Genetic
Acquired
TISSUE SPECIFIC RISK FACTORS
anatomical (due its structure)
vascular (due to the local circulation)
physiopathological (due to tissue function and activity)
COMPLICATIONS
Drugs
Efalizumab and Progressive Multifocal Leucoencefalopathy october 2008
Varicella with acute motor axonal neuropathy. 1997
varicella motor neuron
MECCANISMI MOLECOLARI COINVOLTI NELLA DEGENERAZIONE DEL MOTONEURONE NEI PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA MUTANTI PER IL GENE SOD1
DEFINITION
La Sclerosi laterale amiotrofica (SLA) detta anche morbo di Lou Gehrig o mallatia di Charcot e’ una malattia degenerativa e progressiva che colpisce i motoneuroni sia a livello corticale(1° motoneurone) che a livello del tronco encefalico e del midollo spinale(2°motoneurone).
EPIDEMIOLOGY
E’ una patologia che si presenta con un incidenza di 2 casi/100.000/anno.In genere colpisce soggetti compresi tra i 40 e 70 anni con un rapporto nel uomo e nella donna di 2:1.Nella maggioranza dei casi si presenta in forma sporadica ma ne esistono anche forme familiari che si presentano nel 5% dei pazienti.
SYMPTOMS
Possiamo distinguere la SLA in tre forme:
La forma COMUNE si manifesta con debutto insidioso e progressivo di riduzione di forza alle mani e poi progressiva atrofia dell’arto fino a coinvolgere i muscoli della spalla.
Il deficit e’ tipicamente simmetrico seppur puo’ essere laterale per lungo tempo.Le fascicolazioni sono un reperto caratteristico della malattia.
La compromissione della via cortico spinale si manifesta con iperreflessia dei 4 arti.
In fase avanzate il segno di Babinsky e’ positivo in seguito all’ipertonia piramidale.Frequenti sono anche le turbe vasomotorie(spasmo vasogenico).
La forma BULBARE ha un esordio con deficit di pronuncia dei fonemi consonantici,ipotrofia e fascicolazioni ai margini linguali,difficolta e poi impossibilita’di protrusione linguale.
In fasi successive si ha una disfagia lusoria(prima per i liquidi),disfonia da ipotonia laringea,dispnea inspiratoria.I deficit del VII portano ad una riduzione della mimica,difficilta’ a chiudere le labbra e scolo di saliva.
Nella forma POLINEUROPATICA e’ presente un deficit motorio ai muscoli della loggia anteriore esterna della gamba:il soggetto tende ad inciampare per la caduta del piede o ha difficolta’ a sollevarsi dalla posizione seduta.I crampi sono molto comuni cosi come le fascicolazioni.In genere questi disturbi si presenta prima dell’atrofia.In un primo tempo c’e’ una riduzione dei riflessi profondi mentre i segni piramidali compaiono successivamente.
DIAGNOSIS
I criteri oggetivi sono:
-assenza di disturbi della sensibilita’
-assenza di disturbi sfinterici
Il segno di Babinsky positivo evidenzia il danno al 1° motoneurone invece il danno al 2° motoneurone si manifesta con debolezza,atrofia muscolare,crampi muscolari e fascicolazioni che rappresentano un criterio importante.
L’elettromiografia (EMG) da diverse indicazioni quali:
-ridotto numero di potenziali dell’unita’ motoria
-aumento della durata e dell’ampiezza media
-potenziali di fibrillazione
-riduzione della velocita di conduzione del 10% senza blocchi di conduzione,solo su nervi motori.
Con l’EMG si effetua un’accurata diagnosi differenziale con alcune miopatie.
La RMN spesso negativa in questi pazienti puo’ escludere altre patologie con sintomatologia simile(sclerosi multipla,siringomielia).
In alcuni pazienti sono documentate alterazioni dei potenziali motori evocati (PEM) da stimolazione magnetica transcranica,con compromissione della via cortico spinale.
PATHOGENESIS
Nellla SLA si osservano alcuni aspetti caratteristici:
-La perdita dei motoneuroni delle corna anteriori del midollo spinale,della corteccia e del tronco encefalico
-Degenerazione del fascio cortico spinale
I muscoli presentano il quadro dell’atrofia neurogena con fibre normali alternate a fibre in degenerazioni.
Gli aspetti patogenetici della malattia si stanno evidenziando da alcuni studi che prendono in considerazione la disregolazione di alcune vie geniche che si presenta in soggetti con mutazioni puntiformi del gene SOD1 che codifica per la superossido dismutasi tipo 1,un enzima citosolico presente in tutte le cellule eucariote con importanti capacita’antiossidanti.
Si e’ visto che nei paziente con la forma mutante di SOD1 indipendentemente dall’attivita’ del enzima in questione all’interno del motoneurone si presenta una disregolazione di circa altri 21 geni che operano in alcune vie che possono rendere conto della degenerazione del motoneurone.
In primis si prende in considerazione la via biosintetica della D/L serina.
La serina e’ uno degli aminoacidi essenziali,la sua presenza e’ importante nella sintesi di purine e pirimidine,rappresenta un precursore di glicina e cisteina assumendo inoltre un ruolo importante nella biosintesi di sfingolipidi.La sua sintesi parte essenzialmente dal derivato glicolitico 3-fosfoglicerato nella reazione che segue:
La neutotossicita’ derivante da questo aminoacido e’ implicabile all’ induzione degli enzimi 3-fosfoglicerato deidrogenasi e fosfoserina fosfatasi comportando codi’ una disregolazione di questa via.I due isomeri cosi’ prodotti,l’ isomero L che funge da fattore trofico,sia all’isomero D(derivante dal’isomero L grazie all’enzima serina-racemasi) che risulta un coagonista dei recettori NMDA (recettori glutammato)determinerebbero un ruolo fondamentale nella patogenesi del danno.Il Il glutammato è il più importante neurotrasmettitore eccitatorio del S.N.C.. Il glutammato rilasciato dai neuroni presinaptici provoca la depolarizzazione dei neuroni postsinaptici principalmente mediante recettori NMDA (N-Metil-D-Aspartato)cosi’ Ca2+ e Na+si introducono nel neurone. L’up-regulation è considerata responsabile della neurotossicità del glutammato ed è dovuta ad un eccessivo afflusso di Ca2+ nella cellula, fenomeno che porta alla morte cellulare.
La seconda alterazione dimostrata riguarda l’attivazione della via classica del complemento che rispecchia un importante aspetto della neurodegenerazione rilevata anche in patologie importanti come Alzheimer e Parkinson.
Gli mRNAs per le tre subunita della proteina C1q(a,b,c) risultano fortemente indotti nei motoneuroni che esprimono la forma mutante di SOD1 e in aggiunta uno dei maggiori inibitori della cascata del complemento Daf1 risulta down regolato in questi pazienti.
Il Terzo ed ultimo aspetto patogenetico riguarda molecole coinvolte nella risposta danno/rigenerazione neuronale quali il CD44 e il fattore ATF3 che risultano indotte nei motoneuroni affetti.Il CD44 e’ una glicoproteina di membrana coinvolta nell’adesione e nella migrazione cellulare rappresentando il recettore per l’acido ialuronico potendo inoltre reagire con altri ligandi quali osteopontina,collagene e metalloproteasi.Per splicing si ottengono diverse isoforme con funzione diversa.
L’AFT3 e’ membro di una famiglia di fattori di trascrizione indotti in seguito allo stress tissutale.Esso regola la trascrizione legandi il DNA insieme alla proteina Jun.Si pensa che essi rappresentino un importante marker di danno e studi successivi valuteranno la possibilita’ di modulare queste molecole allo scopo di aumentare la risposta rigenerativa e rallentare cosi il decorso della malattia.
(-Toxicity from different SOD1 mutants dysregulates the complement system and the neuronal regenerative response in ALS motor neurons
Christian S. Lobsiger, Séverine Boillée, and Don W. Clevelandh3)
The National Academy of Sciences of the USA
High Serum Ferritin as a risk factor
ALS Ferritin
COMPLICATIONS
La sopravvivenza dei pazienti dipende dal mantenimento della funzione respiratoria (diaframma e muscoli intercostali) e dalla protezione delle vie aeree (riflesso della tosse e deglutizione), in quanto la causa più frequente di morte è rappresentata dalla paralisi respiratoria progressiva con broncopolmonite ab ingestis.Nell’insieme si considera una sopravvivenza non superiore ai 4 anni.
THERAPY
Per trattamento vedi link: http://it.wikipedia.org/wiki/Sclerosi_laterale_amiotrofica
S-nitrosothiol depletion in amyotrophic lateral sclerosis.