Veleni di serpenti: effetti sul sistema nervoso, sul sistema cardiovascolare e sul muscolo scheletrico
I veleni di serpente rappresentano la più complessa secrezione proteica prodotta nel mondo dei vertebrati. Dal punto di vista biochimico i veleni sono composti da una straordinaria miscela di polipeptidi e possono causare svariati effetti clinici con conseguenze multisistemiche e spesso anche letali. Costituiscono una miscela di tossine ed enzimi come strumento letale per cacciare le prede ma anche come mezzo indispensabile di difesa contro i predatori.
Cardiovascular, haematological and neurological effects of the venom of the Papua New Guinean small-eyed snake (Micropechis ikaheka) and their neutralisation with CSL polyvalent and black snake antivenoms
Effetti sul sistema nervoso
Uno dei bersagli principali del veleno di serpente è la giunzione neuromuscolare o placca motrice. L’azione delle neurotossine velenifere a livello della giunzione neuromuscolare può causare un blocco della trasmissione dell‘impulso nervoso. In generale le conseguenze dal punto di vista clinico sono rappresentate da paralisi dei nervi cranici con ptosi palpebrale, offuscamento della visione, difficoltà nella deglutizione, disfonia, debolezza della muscolatura facciale, paralisi flaccida della muscolatura scheletrica, in particolare quella respiratoria.
Ci sono due tipologie di neurotossine: quelle ad azione postsinaptica e quelle ad azione presinaptica
- NEUROTOSSINE AD AZIONE POSTSINAPTICA: Le a-neurotossine agiscono in modo specifico a livello della porzione postsinaptica della placca motrice attraverso un legame selettivo ad alta affinità con l‘AChR, determinando un blocco della trasmissione neuromuscolare. In pratica impediscono l‘interazione dell‘ACh con il recettore nicotinico, realizzando quindi un fenomeno di inibizione postsinaptica. L‘azione di queste tossine è simile a quella del curaro, rispetto al quale presentano un affinità per il recettore da 15 a 40 volte superiore.
- NEUROTOSSINE AD AZIONE PRESINAPTICA: Nel veleno dei serpenti si riconoscono due tipi di neurotossine presinaptiche: le b-neurotossine e le neurotossine facilitatorie.
Le b-neurotossine sono enzimi fosfolipasi A2 (PLA2) e agiscono a livello presinaptico mediante inibizione del rilascio di ACh. L‘azione è di tipo trifasico. La prima fase è caratterizzata da una breve inibizione del rilascio di ACh a seguito probabilmente del loro legame alla membrana nervosa presinaptica. Segue quindi una seconda fase in cui si verifica un aumento del rilascio del neurotrasmettitore come conseguenza dell‘azione delle PLA2. Infine, nella terza fase vi è un blocco della trasmissione neuromuscolare quando tutta l‘ACh è stata liberata.
Le neurotossine ad azione facilitatoria sono sprovviste di attività enzimatica ed hanno una sequenza polipeptidica.Di questo gruppo fanno parte le Dendrotossine che bloccano i canali K+ voltaggio dipendenti nella membrana nervosa presinaptica ed aumentano la quantità del rilascio di ACh dopo stimolazione a livello della giunzione neuromuscolare; inducono una scarica ripetitiva nei neuroni e facilitano il rilascio neurotrasmettitoriale. Le Fasciculine, invece, sono potenti inibitori delle colinesterasi di diversa origine, pertanto sono in grado di potenziare l’azione dell’ACh.
Vipera aspis
Neurotoxic and myotoxic actions of Naja naja kaouthia venom on skeletal muscle in vitro
Effetti sul muscolo scheletrico
Con il termine di miotossina velenifera si intende una molecola direttamente responsabile di alterazioni strutturali e funzionali del tessuto muscolare secondo criteri di ordine biochimico e istopatologico. Si riconoscono sia tossine ad azione locale (tossine mionecrotiche) che tossine ad azione sistemica (tossine mioglobinuriche). Le tossine mioglobinuriche sono enzimi PLA2. Il veleno contiene diverse miotossine PLA2 e tra queste le meglio caratterizzate sono la mulgotossina e la miotossina VIII-A.
Il meccanismo d’azione della tossina è mediato dalla PLA2 che agisce idrolizzando i fosfolipidi di membrana con il risultato di una alterazione del sarcolemma.
A ciò consegue un aumento dei livelli intracellulari di Na++ con successivo accumulo di acqua all‘interno delle cellule, rigonfiamento del reticolo sarcoplasmatico e disorganizzazione delle miofibrille. Inoltre, l‘ingresso di Na++ induce un rilascio di Ca++ dal pool intracellulare e la ipercontrazione delle miofibrille.
La patogenesi delle alterazioni mionecrotiche indotta dalle miotossine PLA2 è stata esaminata in dettaglio nel muscolo di topo. In generale l‘effetto è assai rapido (pochi minuti) determinando le seguenti alte razioni muscolari:
- rottura del sarcolemma e ipercontrazione delle miofibrille
- formazione di addensamenti di miofibrille all‘interno del sarcoplasma
- presenza di aree citoplasmatiche senza miofilamenti
- alterazioni mitocondriali, dispersione delle miofibrille e disintegrazione dei miofilamenti
- presenza di infiltrati di macrofagi con fagocitosi dei prodotti di degradazione cellulare
- fenomeni di rigenerazione muscolare
Effetti sul sistema cardiovascolare
Molti veleni sono provvisti di un effetto sul sistema cardiovascolare con importanti ripercussioni sul muscolo cardiaco e sulla pressione arteriosa. Il principale significato biologico del loro ruolo nell‘avvelenamento delle prede è quello di determinare un rapida caduta della pressione sanguigna con perdita di coscienza. La vasodilatazione può inoltre facilitare la diffusione degli altri componenti del veleno. Diverse tossine concorrono a questo risultato:
CARDIOTOSSINE: proteine di 60-62 aminoacidi caratterizzate da elevata analogia strutturale con le potenti a-neurotossine ma che, a differenza di queste ultime, non interagiscono con l‘AChR nicotinico sulla membrana postsinaptica. La tossicità di queste molecole è principalmente associata ad un effetto diretto sul cuore. Le cardiotossine inducono contratture muscolari, causate da una prolungata depolarizzazione cellulare, e perdita della capacità di contrazione in risposta a stimoli fisiologici.
PEPTIDI POTENZIANTI LA BRADICHININA: I peptidi potenzianti la bradichinina (PPD). Sono formati da 9-13 aminoacidi e mostrano una duplice attività: potenziamento della bradichinina (BK) e inibizione dell‘enzima di conversione della angiotensina (ACE), con il risultato di un drastica riduzione della pressione sanguigna.
PEPTIDI NATRIURETICI (NPs): I veleni contengono equivalenti strutturali e funzionali dei peptidi natriuretici (NPs) dei mammiferi, cioè molecole dotate di potente attività diuretica, vasodilatatrice, ipotensiva e sul volume plasmatico; si oppongono all’attività del sistema renina-angiotensina. L‘aumento nel sangue dei NPs è stato osservato in diverse situazioni patologiche. I NPs giocano un ruolo importante nei meccanismi che contribuiscono alla ritenzione di Na++ e acqua nello scompenso cardiaco.
SARAFOTOSSINE: Sono peptidi di 21 aminoacidi dotati di importanti proprietà di vasocostrizione. Presentano una elevata analogia strutturale con le endoteline dei mammiferi.
BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO: serie di peptidi che bloccano in modo selettivo i canali del calcio di tipo L. E‘ il caso per esempio della calciseptina e della tossina FS2 capaci di inibire i canali del calcio a livello cardiaco.
Cobra sputatore del Mozambico Naja mossambica
I veleni di serpenti.Principi di tossicologia clinica e applicazioni in ambito biomedico
