TERAPIA RADIOMETABOLICA RECETTORIALE CON RADIOPEPTIDI ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA
I tumori neuroendocrini sono malattie considerate relativamente rare, che hanno la caratteristica di produrre diverse sostanze bioattive,
quali amine e ormoni. Le opzioni terapeutiche includono terapie ablative, quali quelle chirurgiche e di radiologia interventistica,
e trattamenti medici, quali gli analoghi della somatostatina, eventualmente associati all´interferone, la chemioterapia, specialmente
nelle forme aggressive oppure terapie radiometaboliche recettoriali con analoghi radiomarcati della somatostatina.
In genere nei tumori neuroendocrini la valutazione dell´efficacia terapeutica viene effettuata mediante la valutazione di criteri:
- possiamo far riferimento alle risposte sintomatiche nei tumori funzionanti;
- possiamo far riferimento ad una risposta biochimica, e qui i marcatori assumono un ruolo molto importante;
- ma ciò che è fondamentale sono le risposte obiettive, ora basate su ciò che ci dice l´Organizzazione Mondiale
della Sanità (criteri WHO), che distingue la risposta completa (regressione completa di tutti i segni radiologici), quella parziale
(riduzione ≥ 50% della massa tumorale senza nuove lesioni), la stabilizzazione (riduzione < 50% della massa tumorale o aumento delle
dimensioni < 25%) e la progressione di malattia (comparsa di nuove lesioni o aumento della massa tumorale > 25%).
Nella tabella sono mostrate sia per quanto riguarda la diagnostica, che per quanto riguarda la terapia, la lista di molecole in fase di
sperimentazione e di molecole già sperimentate. Oltre ai recettori della somatostatina ci sono molti altri recettori per neuro peptidi o
per molecole presenti sulla membrana delle cellule neuroendocrine che possono essere sfruttate come target per l´imaging.
La terapia con analoghi della somatostatina è stata sicuramente la terapia più importante e più innovativa. La somatostatina riconosce cinque tipi di recettore; questi recettori però sono espressi in maniera diversa nelle diverse cellule, in particolare nelle cellule neuroendocrine, perché sono recettori in grado di controllare diverse attività di queste cellule, sia sul versante del controllo della secrezione, ma sono collegati anche a pattern intracellulari che regolano la proliferazione cellulare e l´apoptosi. Da qui il successo delle terapie con analoghi della somatostatina.
I tumori neuroendocrini GEP sovraesprimono sulla membrana cellulare i recettori della somatostatina, in particolare il sottotipo 2 (SSR2) e questo costituisce la base biomolecolare dell´uso degli analoghi "freddi" della somatostatina in terapia.Receptor affinity and preclinical biodistribution of radiolabeled somatostatin analogs 2012
La presenza di recettori della somatostatina consente anche di visualizzare questi tumori e le loro metastasi, mediante scintigrafia con l´analogo 111In-pentetreotide (o Octreoscan).
In seguito all´introduzione della diagnostica scintigrafica recettoriale (questo è un esame di medicina nucleare ottenuto mediante la somministrazione di un tracciante radioattivo che consente l´evidenziazione l´accumulo preferenziale del tracciante nel tessuto che si intende studiare), il successivo passo è stato quello di sviluppare una terapia radiometabolica recettoriale, con analoghi della somatostatina opportunamente radiomarcati con attività selettiva e prolungata.
L´octreotide, l´analogo usato più frequentemente, ha affinità massima per il recettore SSTR2, intermedia per i SSTR3 e 5, e affinità trascurabile per i SSTR1 e 4. L´octreotide mostra una prolungata emivita in vivo (30-90 min) e la sua funzionalità è 2000 volte maggiore rispetto alla Somatostatina. Questa sostanza può essere utilizzata come carrier di radioisotopi per diagnosi (111In-DTPA-D-Phe1,Tyr3)-octreotide (Octreoscan) e terapia (90Y-DOTA-D-Phe1,Tyr3)-octreotide. Risultati promettenti sono stati ottenuti nel 75%-80% dei pazienti.
Basi teoriche
La base teorica di questa terapia è quella dell´irradiazione selettiva delle cellule tumorali mediante trasporto della radioattività all´interno della cellula tumorale, in seguito ad internalizzazione del complesso formato da recettore della somatostatina e radio-analogo.
E´ stato pertanto sviluppato un nuovo analogo della somatostatina, Tyr3-octreotide, con affinità recettoriale simile a quella dell´octreotide e dotato di elevata idrofilia,
facile marcatura con 111Indio ed 90Ittrio, forte legame con il chelante macrociclico bifunzionale
DOTA (acido 1,4,7,10-tetra-azaciclododecan-N,N´,N´´,N´´´-tetraacetico), formando così [90Y-DOTA]0-Tyr3-octreotide o 90Y-DOTATOC.
Più recentemente è stato sintetizzato un nuovo analogo, chiamato octreotate (Tyr3,Thr8-octreotide), dotato di un´affinità 6-9 volte superiore per il recettore
SSR2. La forma chelata, cioè [DOTA]0-Tyr3octreotate o
DOTATATE, può essere marcata con l´isotopo beta-gamma emettitore 177Lutezio che consente al tempo stesso imaging e dosimetria.
Nell´immagine vediamo la formula chimica del
DOTATATE.
Protocollo clinico
I pazienti candidabili alla terapia radiometabolica recettoriale con analoghi radiomarcati della somatostatina sono quelli che presentano lesioni tumorali dotate di sovraespressione recettoriale SSR2. Tra i criteri di inclusione, per una terapia efficace, è fondamentale la presenza di recettori funzionanti, in grado di internalizzare il complesso recettore-radioligando.
Per accedere alla fase terapeutica, infatti, i pazienti devono essere selezionati in base alle immagini diagnostiche della scintigrafia Octreoscan, che debbono mostrare un´adeguata captazione (quindi, un´adeguata espressione di SSR2) a livello delle sedi tumorali che lasci prevedere quindi una bassa dose ai tessuti sani e un´elevata dose al tumore.
La terapia radiometabolica recettoriale consiste nella somministrazione sistemica del radiopeptide in sedute o cicli successivi fino al raggiungimento di un´attività cumulativa massima, in grado di irradiare efficacemente il tumore, ma senza superare la soglia di dose di 25-27 Gy ai reni. I cicli sono intervallati da un periodo di almeno 6-9 settimane, necessarie a recuperare un´eventuale tossicità ematologica.
Allo scopo di ridurre la dose renale, nelle 2-3 ore precedenti e nelle 2-3 ore successive alla terapia, il paziente viene trattato con un´infusione endovenosa di soluzioni di aminoacidi a carica positiva, quali lisina e/o arginina, per una dose totale di 25 g al giorno, diluiti in almeno 1 litro di soluzione fisiologica. Tale trattamento ha il fine di idratare in modo ottimale il paziente ed inibire competitivamente il riassorbimento tubulare prossimale renale del radiopeptide.
Efficacia
In questo primo studio i pazienti sono stati scelti in maniera assolutamente attenta e selezionata.
Questo è anche il primo studio che dimostra la superiorità dell´octreotide, in particolare nei pazienti
con scarsa diffusione metastatica del tumore, perché questi erano tutti pazienti in progressione. La differenza è
assolutamente significativa se si guarda il braccio dell´octreotide rispetto al placebo. Questa differenza si perde invece nei
pazienti con malattia molto avanzata, dove verosimilmente la biologia del tumore che si è modificato gioca un ruolo importante.
In oltre un decennio di sperimentazione, la terapia radiometabolica recettoriale ha dimostrato di essere un trattamento efficace, con risposte obiettive fino al 30%. Il radiofarmaco che è stato più utilizzato è 90Y-DOTATOC. In uno studio condotto presso l´Università di Basilea, 39 pazienti affetti da tumori neuroendocrini per lo più GEP sono stati trattati con 4 cicli di 90Y-DOTATOC. Una risposta obiettiva è stata osservata nel 23%, con remissione completa in 2 pazienti, parziale in 7 e stabilizzazione in 27. 13 pazienti con tumore neuroendocrino del pancreas hanno mostrato una miglior risposta obiettiva (38%). In ogni caso, una significativa riduzione dei sintomi clinici è stata osservata nella maggior parte dei pazienti.
Il nuovo radioanalogo DOTATATE marcato con 177Lutezio, dotato di affinità recettoriale maggiore rispetto a DOTATOC, è stato sperimentato presso l´Università di Rotterdam su una coorte di 131 pazienti affetti da tumori neuroendocrini GEP. La risposta obiettiva, in termini di remissione completa (2%) e parziale (26%) è stata registrata in 44 pazienti. La stabilità si è ottenuta nel 54% dei pazienti (comprendente una risposta minore nel 19% dei casi). Le risposte migliori sono state registrate in caso di elevato uptake all´Octreoscan e di un numero limitato di metastasi epatiche, mentre la progressione di malattia è stata più frequentemente osservata nei pazienti in condizioni generali più compromesse e con elevata estensione di malattia. In ogni caso in questi pazienti è stato dimostrato un miglioramento di qualità della vita e sintomi. (111)In-DTPA (0) -octreotide (Octreoscan)2012
Giovane paziente (15 anni) affetto da localizzazioni epatiche da carcinoma neuroendocrino a partenza ignota, sottoposto a terapia con 177Lu-DOTATATE (18.5 GBq). Durante valutazione ad interim, al quinto ciclo di terapia, si evidenzia una regressione quasi completa della malattia.
Tollerabilità
Sulla base degli studi dosimetrici, è stato stabilito che è possibile erogare alte dosi assorbite al tumore, con relativo risparmio degli organi sani, in particolare rene e midollo osseo. Il rene costituisce infatti l´organo critico alle dosi raggiunte con la terapia radiometabolica recettoriale, dato che la massima dose tollerata da quest´organo è di circa 25-27 Gy. La possibile nefrotossicità deriva dal riassorbimento tubulare prossimale del radiopeptide. La strategia dell´infusione di aminoacidi a carica positiva, quali arginina e lisina, che inibiscono competitivamente il riassorbimento del radiopeptide, permette di ridurre la dose ai reni dal 9% al 53%.
Dal punto di vista ematologico, di solito la terapia radiometabolica recettoriale è ben tollerata, con tossicità ematologica lieve e transitoria.
Infine, non bisogna dimenticare che i tumori neuroendocrini causano spesso sindromi endocrine, dovute all´ipersecrezione ormonale e che la terapia radiometabolica recettoriale può esacerbare, per rottura cellulare acuta, queste sindromi, quali l´ipoglicemia, la sindrome da carcinoide o quella di Zolliger-Ellison, che andranno quindi opportunamente prevenute e trattate.
Conclusioni e prospettive future
In conclusione, la terapia radiometabolica recettoriale con 90Y-DOTATOC o 177Lu-DOTATATE è una terapia che si è dimostrata efficace, infatti, permette di ottenere fino al 30% di risposte obiettive; è in grado di incidere positivamente sui parametri di sopravvivenza dei pazienti trattati; è relativamente sicura fino alla dose di 25-27 Gy ai reni e con un profilo di tossicità accettabile sia dal punto di vista renale sia ematologico, a condizione che si mettano in atto le opportune misure di protezione renale.
Tuttavia, la terapia radiometabolica recettoriale è tuttora oggetto di studio. Infatti, sono necessari studi di fase II dedicati a specifiche patologie, per stabilire l´effettivo valore di questa terapia in ciascun sottotipo di tumore neuroendocrino. Infine, sulla scia delle ultime tendenze in oncologia clinica, le terapie di combinazione dei radiopeptidi analoghi della somatostatina con altri farmaci, quali ad esempio i chemioterapici radiosensibilizzanti come la capecitabina, potranno in futuro offrire un´attività antitumorale maggiore.
Inoltre, la presenza di più tipologie di recettore nei tumori neuroendocrini, quali quelli della gastrina, della bombesina, del neuropeptide Y o della sostanza P, rappresenta la base per un´ulteriore possibilità di applicazione della terapia radiometabolica recettoriale, con l´uso concomitante di due o più radiofarmaci. Questo tipo di approccio offre due principali vantaggi: l´incremento della dose terapeutica ed il superamento del problema dell´eterogeneità dei recettori sulla stessa cellula e/o su più cellule dello stesso tumore. Per di più, in questo modo, questa terapia potrebbe essere estesa ad altre tipologie di tumore, come il cancro della mammella, della prostata, del pancreas ed anche ai tumori cerebrali, le cui cellule esprimono differenti recettori per neuropeptidi.
