Vanadio e Diabete
Nonostante gli effetti anti-diabetici del vanadio fossero stati riportati da Lyonnet già 100 anni fa, la sua importanza come agente insulin mimeticorale è stata descritta qualche anno fa, precisamente nel 1985. Questi studi, così come quelli seguenti, hanno mostrato che il vanadio causa le diminuzione del livello di glucosio nel plasma in molti animali affetti da diabete di tipo I. Nei soggetti affetti da diabete II favorisce la secrezione di insulina. Di conseguenza questi composti sono candidati ad essere utilizzati per le terapie contro entrambe le forme diabetiche. In ogni caso, nonostante i numerosi studi fatti in passato, i meccanismi di azione attraverso i quali il metallo esplica i suoi effetti in vivo non sono del tutto chiari. Non è stato chiarito se il vanadio mimi direttamente l''insulina o se aumenti gli effetti dell'insulina stessa. Sebbene numerosi studi abbiano mostrato che i composti del vanadio simulino la maggior parte delle azioni della proteina in vitro, la scoperta che questi effetti si realizzano solamente in presenza di elevate concentrazioni di vanadio (a livello millimolare), ha limitato i possibili trattamenti terapeutici
Il vanadio è un elemento di transizione del gruppo V che presenta molti stati di ossidazione. In determinate condizioni si presenta anche in forma anionica (ione vanadato) o in forma cationica (ione vanadile). La forma predominante nel plasma è il vanadato, il quale entra nelle cellule attraverso un sistema di trasporto simile a quello per il fosfato. Viene quindi ridotto a vanadile attraverso una reazione non enzimatica. La maggior parte del metallo si presenta legata a proteine, specialmente il glucagone, che ha il compito di ostacolare la sua ossidazione e solamente una percentuale inferiore all'1% si presenta in forma libera. I composti del vanadio sono stati studiati ed esaminati per i loro effetti antidiabetici. Li dividiamo in tre categorie:
sali inorganici (vanadati e vanadili);
complessi perossovanadati;
composti metallo-organici.
Per molti anni i composti inorganici di vanadio, come l'ortovanadato di sodio e il vanadil fosfato, sono stati utilizzati per studi su cavie animali e umane. Nonostante sia stata dimostrata la loro capacità di abbassare il tasso di glucosio, molti sono gli effetti collaterali, quali disturbi gastrointestinali che ne limitano l'utilizzo. Le dosi necessarie di ortovanadato di sodio e di vanadil solfato per abbassare il tasso di glucosio possono causare diarrea e disidratazione. Inoltre tali composti vengono assorbiti in piccole percentuali. Pertanto sono stati messi a punto una serie di composti organici al fine di limitare gli effetti collaterali. Tra questi il BMOV (bis(maltolato)ossovanadio (IV)) e il BEOV (bis(etilmaltolato)ossovanadio (IV)), due complessi di vanadile in grado di abbassare il glucosio nel sangue. I composti organici hanno rispetto a quelli inorganici il vantaggio di essere più potenti, meno tossici e più tollerabili. La categoria dei perossovanadati invece è meno interessante a causa dell'elevata tossicità legata alla produzione di radicali.
VANADIO E DIABETE DI TIPO I
Il diabete di tipo I è caratterizzato da una iperglicemia associata a una progressiva morte delle cellule β e a una ipoinsulinemia. Inoltre questi pazienti hanno la necessità di fare delle iniezioni di insulina per sopravvivere. A causa dei potenziali problemi derivanti da una continua terapia di questo tipo, per molti anni sono stati fatti numerosi studi per trovarne un'alternativa orale. Il vanadio è il principale candidato per una terapia orale per la cura del diabete di tipo I. Molti studi hanno mostrato che il trattamento cronico con sali di vanadio riporta il livello di glucosio nel sangue a livelli normali e corregge l'iperlipidemia in molte specie animali, in soggetti malati. Inoltre il vanadio non ha effetti rilevanti né sulla molecola del glucosio né su quella dell'insulina. E' stato dimostrato su pazienti umani affetti da diabete di tipo I che il trattamento cronico con il vanadio riduce sensibilmente la richiesta di insulina.
VANADIO E DIABETE DI TIPO II
A differenza del diabete di tipo I, questa patologia è associata ad una progressiva resistenza dell'insulina dei tessuti periferici, nonostante il suo livello nel plasma sia normale, questi pazienti sviluppano una iperglicemia. Ogni tentativo di migliorare la sensibilità dell'insulina e di aumentare la risposta all'insulina stessa potrebbe essere quindi importante dal punto di vista clinico. Ricerche effettuate su composti organici e inorganici del vanadio hanno dimostrato come aumenti la sensibilità verso l'insulina in molti animali affetti da tale malattia. Questo accade in modo particolare in una razza di topo la quale presenta un tipo di diabete II molto simile a quello che colpisce l'uomo. Poiché gli effetti gluco-regolatori dell'insulina sono principalmente mediati dall'aumento dell'assunzione di glucosio stesso, è probabile che il vanadio aumenti la sensibilità dell'insulina, mimandone e aumentandone gli effetti metabolici nei tessuti.
POSSIBILE MECCANISMO MOLECOLARE PER L'AZIONE DEL VANADIO
Nonostante gli effetti anti-diabetici di questo metallo siano stati più volte confermati, il meccanismo con il quale agisce non è stato compreso completamente. L'interessante scoperta che negli animali diabetici il vanadio abbassa il livello di glucosio nel plasma e riequilibra il disordine metabolico nei pazienti affetti da diabete senza alcun effetto significativo sugli animali studiati suggerisce che questo metallo abbia effetti selettivi sui meccanismi responsabili della malattia. Questa scoperta permette di affermare che le dosi terapeutiche possono aumentare con il conseguente aumento degli effetti in vivo. Va detto che non tutti, ma solamente alcuni effetti dell'insulina vengono mimati dai composti del vanadio. Un'importante eccezione è relativa al fatto che il metallo non è in grado di agire sull'assimilazione degli aminoacidi, sulla sintesi di proteine e sulla mitogenesi.
Fig. 1. Potential sites of vanadium action in the insulin signaling cascade. Binding of insulin receptor on the surface of the cell results in the conformational changes in the receptor, leading activation of PI3-K pathway, the main pathway involved in mediating the metabolic effects Potential sites of vanadium action in this pathway are summarized in this figure. V()), V(+), denote negative, positive, or no effects, respectively. IRS, insulin receptor substrate; PI3-K, phosphatidylinositol- 3 kinase; PDK, 3-phosphoinositide-dependent kinase; PKB, protein kinase B; GSK- glycogen synthase kinase-3; PFK-2, phosphofructokinase-2; GLUT 4, glucose transporter type 4; 4E- 4Ebinding protein; PTP1B, protein tyrosine phosphatase 1B; PP-1, protein phosphatase-1.
Fig. 2. Proposed pathways for mediating the inhibitory effects of vanadium on hepatic gluconeogenesis. Binding of glucagon to its G-protein coupled receptor results in the activation of adenylyl cyclase and an increase in the intracellular cAMP levels which leads to the activation of protein kinase A and stimulation of PEPCK and G-6-Pase. Possible sites of vanadium action in this pathway are summarized in this figure. V(-) and V(+) denote negative and positive effects, respectively. PEPCK, phosphoenolpyruvate carboxykinase; G-6-Pase, glucose-6-phosphatase; PKA, protein kinase A; PDE, phosphodiesterase.
EFFETTI DEL VANADIO SULLA SENSIBILITA' DELL'INSULINA E SULL'APPETITO
Poiché l'insulina è in grado di inibire il neuropeptide ipotalamico (NPY), che è ritenuto essere in relazione con l'appetito, e aumenta la secrezione di leptina nei tessuti adiposi, è stato studiata la possibilità che il vanadio possa come l'insulina agire sulla sensazione di fame. In particolare è stato utilizzato come composto di vanadio il BMOV, sciolto in acqua. L'assunzione di questo composto riduce l'appetito, il grasso corporeo e il livello di glucosio nel sangue. Può quindi essere utilizzato non solo per le cure antidiabetiche, ma anche per combattere l'obesità.
MECCANISMO DI AZIONE DEL VANADIO: MIMESI DEL'INSULINA O AGENTE CHE SENSIBILIZZA LA SECREZIONE?
E' chiaro che il trattamento con vanadio porta alla correzione di diverse anomalie associate al diabete, nel metabolismo glucidico e lipidico e nell'espressione genica. Comunque, molti di questi effetti insulino-mimetici in vivo possono essere attribuiti all'osservazione che il potere ipoglicemizzante del vanadio dipende dalla presenza di insulina endogena, mentre il fatto che l'omeostasi metabolica nei modelli animali non sembra essere interessata, testimonia che il vanadio non agisce del tutto indipendentemente in vivo, bensì aumenta la sensibilità dei tessuti a bassi livelli plasmatici d'insulina. Considerando gli effetti del vanadio sul metabolismo glucidico e su quello lipidico, si può concludere che esso non agisce globalmente, ma in modo selettivo, migliorando piuttosto che imitando gli effetti dell'insulina in vivo.
MECCANISMO DI SENSIBILIZZAZIONE DELL'INSULINA DA PARTE DEL BMOV, VO43- NON LEGATO COME COMPONENTE ATTIVO
I composti organici con il Vanadio sensibilizzano la secrezione di insulina in vivo e in vitro. Probabilmente questi composti inibiscono la tirosin fosfatasi (PTPs), il cui ruolo è quello di bloccare i recettori per l'attivazione di insulina. E' stato mostrato che il BMOV, un potente sensibilizzatore di insulina, inibisce l'attività della fosfatasi e aumenta l'attivazione della proteina. Studi effettuati con tecnihe NMR e raggi X sull'interazione del BMOV con due tipi diversi di enzimi hanno rilevato la presenza di vanadio non complessato nel sito attivo sotto forma di VO43-. Queste scoperte hanno confermato che il BMOV inibisce l'azione della fosfatasi e che il vanadio non complessato vi partecipa attivamente.
MECCANISMO DI INIBIZIONE DELLA LIPOLISI DA PARTE DELL'INSULINA, DEL VANADATO E DEL PEROSSOVANADATO NEI TOPI
I vanadati e i perossovanadati, potenti inibitori della tirosin fosfatasi, mimano molti degli effetti metabolici dell'insulina. E' stato fatto il confronto fra il meccanismo anti-lipolitico dell'insulina, del vanadato e del perossovanadato nei topi. Il vanadato (5mM) e il perossovanadato inibiscono la lipolisi indotta dalla isoprenalina 0.01-1 μM. Il vanadato è più efficiente dell'insulina, il perosso lo è di meno. Una perdita di effetti anti-lipolitici del perosso è stata osservata aumentando le concentrazioni di isoprenalina.
CONFRONTO FRA GLI EFFETTI IPOGLICEMICI DI VANADIO, MOLIBDENO E ALTRI COMPLESSI METALLO-MALTOLO.
Sono stati testati una larga varietà di complessi con il vanadio, sia in vivo che in vitro, come agenti terapeutici per il trattamento orale di diabete mellito di tipo II. Nessuno si è dimostrato superiore rispetto al BMOV. La scelta del legante è un fattore molto importante per l'efficacia del composto. Sono stati effettuati degli studi nei quali, invece di variare il legante, variava il metallo centrale. Il legante era sempre il maltolato. Nessun altro metallo utilizzato (MoO2, Co(II), Cu(II), Cr(III), Zn(II)) si è dimostrato un efficace sostituto del vanadio. Solamente il MoO2 e il Co(II) hanno mostrato una piccola attività ipoglicemica negli esperimenti effettuati sui topi.
