Alzheimer Disease
Diseases

Author: Gianpiero Pescarmona
Date: 06/11/2007

Description

Definition

Alzheimer Disease is the most common type of dementia.

Alzheimer's is a degenerative and terminal disease for which there is no known cure. In its most common form, it afflicts individuals over 65 years old.

EPIDEMIOLOGY

age, sex, seasonality, etc

SYMPTOMS

DIAGNOSIS

histopathology

Caffeine?

The breakdown of glycogen in the lysosomes of newborn rat hepatocytes: the effects of glucose, cyclic 3',5'-AMP and caffeine. 1994

The effects of parenteral glucose, cyclic AMP and caffeine on the breakdown of glycogen in the lysosomes of newborn rat hepatocytes, were studied by using biochemical assays, electron microscopy and quantitative morphometry. Glucose prevented the normal postnatal increase in lysosomal volume, acid alpha 1,4 glucosidase activity and lysosomal glycogen breakdown. On the contrary, cyclic AMP and caffeine promoted this increase. There was a positive correlation between liver cyclic AMP concentration and acid glucosidase activity (R = 0.84, p < 0,001). Cyclic AMP also induced a change in the shape of lysosomes. The postulation that glucagon secreted after birth is the natural stimulus for the cyclic AMP-mediated postnatal increase in acid glucosidase activity and mobilization of the lysosomal glycogen in rat hepatocytes, is supported by these experimental findings.

radiology
NMR
laboratory tests

PATHOGENESIS

Amyloid plaque formation

Tutti sono capaci di farsi notare, ma per passare inosservati serve del talento vero.
Robert A. Heinlein

The neighborhood of Alzheimer's amyloid precursor protein

Alzheimer Disease Puglielli 2008

APP

gamma-Secretase

gamma-Secretase has different substrates

Loss-of-function presenilin mutations in Alzheimer disease. Talking Point on the role of presenilin mutations in Alzheimer disease 2007 B de Strooper

gamma-Secretase, notch, Abeta and alzheimer's disease: Where do the presenilins fit in? 2002

beta Amyloid and cholesterol

!!

PATIENT RISK FACTORS

Vascular

Genetic

A small percentage of patients have "familial Alzheimer's disease", which is caused by inherited changes in one of three proteins:

* Apolipoprotein E
* Amyloid precursor protein
* Presenilin 1 or 2

Apolipoprotein E is an important cholesterol carrying protein. It is found on the outer surface of low-density lipoproteins, or LDL, which are small particles that float in the blood plasma and carry cholesterol to cells that need it. The apolipoprotein E acts as a targeting protein. It binds to specific LDL receptors and the LDL particles are taken up into the cell, where the cholesterol is released. Although there are also apolipoprotein E receptors at the blood-brain barrier, LDL uptake into the brain from blood plasma is not a significant source of the brain's cholesterol. Most of the cholesterol in the brain is made by the brain cells as they need it, and any extra cholesterol in the brain is oxidized and rapidly removed.

Apolipoprotein E is associated with age-related risk for Alzheimer's disease and plays critical roles in Abeta homeostasis. We report that ApoE plays a role in facilitating the proteolytic clearance of soluble Abeta from the brain. The endolytic degradation of Abeta peptides within microglia by neprilysin and related enzymes is dramatically enhanced by ApoE. Similarly, Abeta degradation extracellularly by insulin-degrading enzyme is facilitated by ApoE. The capacity of ApoE to promote Abeta degradation is dependent upon the ApoE isoform and its lipidation status. The enhanced expression of lipidated ApoE, through the activation of liver X receptors, stimulates Abeta degradation. Indeed, aged Tg2576 mice treated with the LXR agonist GW3965 exhibited a dramatic reduction in brain Abeta load. GW3965 treatment also reversed contextual memory deficiency ApoE promotes the proteolytic degradation of Abeta. 2008

In this review, we re-examine a dangerous liaison between several viral and bacterial infections and the most significant genetic factor for AD, Infection and Alzheimer's disease: the APOE epsilon4 connection and lipid metabolism. 2008

more figures..

APOE and cholesterol metabolism

Increased CNV-Region deletions in mild cognitive impairment (MCI) and Alzheimer's disease (AD) subjects in the ADNI sample, 2013

Acquired

Hormonal

Genetic

Acquired

Thyroid function, Alzheimer's disease and postoperative cognitive dysfunction: a tale of dangerous liaisons? 2008

Increasing evidence supports an extensive interrelationship between thyroid hormones and the cholinergic system, which is selectively and early affected in Alzheimer disease (AD).

Thyroid function in patients with Alzheimer disease: implications on response to anticholinesterase treatment. 2006

Thyroid hormones regulate beta-amyloid gene splicing and protein secretion in neuroblastoma cells. 1998

TISSUE SPECIFIC RISK FACTORS

anatomical (due its structure)

vascular (due to the local circulation)

The blood-brain barrier and microvascular water exchange in Alzheimer's disease. 2011

Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia in the elderly. Although traditionally considered a disease of neurofibrillary tangles and amyloid plaques, structural and functional changes in the microvessels may contribute directly to the pathogenesis of the disease. Since vascular dysfunction often precedes cognitive impairment, understanding the role of the blood-brain barrier (BBB) in AD may be key to rational treatment of the disease. We propose that water regulation, a critical function of the BBB, is disturbed in AD and results in abnormal permeability and rates of water exchange across the vessel walls. In this paper, we describe some of the pathological events that may disturb microvascular water exchange in AD and examine the potential of a relatively new imaging technique, dynamic contrast-enhanced MRI, to quantify water exchange on a cellular level and thus serve as a probe of BBB integrity in AD.

Schematic diagram of the three-compartment model of tissue. EES: extravascular extracellular space; EIS: extravascular intracellular space; τb−1: unidirectional rate constant for water extravasation; Ktrans: pseudo-first-order rate constant for CR extravasation.

7T (a) DCE-MRI maps of blood volume (vb) and water permeability (PwS) in a superior slice from a 71-year-old female with early AD [78]. (b) T2-weighted spin echo image and corresponding pb map from a healthy 70-year-old female. Arrows indicate hyperintense white matter regions (15–23mm2) visible on both the T2 image and corresponding parametric map.

physiopathological (due to tissue function and activity)

COMPLICATIONS

Aspartic proteases inhibitors

p=.
The Notch signaling pathway plays an essential role in cell fate decisions during embryogenesis, hematopoiesis, and neuronal stem cell differentiation. Presenilins are required for the proteolytic release of the Notch-1 intracellular domain (NICD) from the cell membrane (14). After cleavage, the NICD translocates into the nucleus and acts as a transcription factor. The proteolytic release of NICD is reduced in PS1-deficient cells and abolished in PS1/PS2 double-knockout cells (30, 31). Reduction of Notch signaling is also observed in presenilin-deficient animal models.

Both APP and Notch proteolysis are blocked by presenilin-binding {gamma}-secretase inhibitors (41). Unfortunately, because both APP and Notch serve as substrates of {gamma}-secretase, inhibition of the protease as an AD therapy may interfere with Notch signaling in adults. Based on the known roles of Notch in adults, the most likely effect would be seen in hematopoiesis. Recent studies have shown that the treatment of fetal thymocyte cultures with {gamma}-secretase inhibitors interferes with T cell development in a manner consistent with the loss or reduction of Notch1 function (42, 43). Therefore, total inactivation of {gamma}-secretase will most likely be toxic.
h3. Related sites

Wurtman H

p25/cdk5 increases the amyloidogenic processing of APP through STAT3-mediated transcriptional control of BACE1 2008

Up-regulation of heme oxygenase-1 (HO-1) and altered cholesterol (CH) metabolism are characteristic of Alzheimer-diseased neural tissues. The liver X receptor (LXR) is a molecular sensor of CH homeostasis. In the current study, we determined the effects of HO-1 over-expression and its byproducts iron (Fe(2+)), carbon monoxide (CO) and bilirubin on CH biosynthesis, CH efflux and oxysterol formation in cultured astroglia. HO-1/LXR interactions were also investigated in the context of CH efflux. hHO-1 over-expression for 3 days ( approximately 2-3-fold increase) resulted in a 30% increase in CH biosynthesis and a two-fold rise in CH efflux.
Impact of heme oxygenase-1 on cholesterol synthesis, cholesterol efflux and oxysterol formation in cultured astroglia. 2009

Therapy

Therapeutic effects of remediating autophagy failure in a mouse model of Alzheimer disease by enhancing lysosomal proteolysis. 2011

Our findings underscore the pathogenic significance of autophagic-lysosomal dysfunction in AD and demonstrate the value of reversing this dysfunction as an innovative therapeautic strategy for AD.

Alzheimer: ruolo protettivo della memantina
Un approccio radiologico multimodale suggerisce che la memantina possa avere effetti benefici nei pazienti con forme lievi-moderate di morbo di Alzheimer. Si tratta del primo studio che abbia utilizzato la neuroradiologia multimodale per esplorare i possibili effetti terapeutici della memantina su metabolismo, funzionalità e morfologia del cervello. La memantina si è dimostrata in grado di rallentare il declino nel metabolismo del glucosio in ogni area cerebrale, nonché anche la progressione dell'atrofia ippocampale. Si tratta di un effetto in grado di modificare il decorso della malattia, che andrà confermato in studi più ampi che comprendano l'uso della PET e di parametri di funzionalità dell'ippocampo. (J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: 1312-7)

Meno demenza con livelli elevati di leptina
In pazienti anziani, i livelli plasmatici di leptina risulterebbero correlati all'incidenza di demenza e morbo di Alzheimer, oltre che al volume cerebrale. Questi i risultati di uno studio, pubblicato su Jama, che è stato ideato alla luce del riscontro di effetti benefici di tale ormone sulla plasticità sinaptica dell'ippocampo, sulla rimozione delle placche beta-amiloidi e sulle capacità mnemoniche in modelli animali d'invecchiamento e Alzheimer. Tra il 1999 e il 2005, circa 200 individui senza problemi cognitivi sono stati sottoposti a misurazioni del volume cerebrale attraverso analisi di risonanza magnetica nucleare. Dopo un follow-up medio di 8,3 anni, 111 partecipanti hanno sviluppato demenza e 89 Alzheimer. Modelli di analisi multivariata hanno consentito di stabilire una chiara associazione tra livelli elevati di leptina e diminuzione del rischio di demenza e Alzheimer (hazard ratio= 0,68 e 0,60, rispettivamente). In conclusione, dopo 12 anni, il 25% dei soggetti con leptina bassa si ammalerebbe di Alzheimer, contro il 6% di quelli con tassi elevati. In aggiunta, alte concentrazioni plasmatiche dell'ormone sono apparse associate a un maggiore volume cerebrale totale. (L.A.)

Jama 2009;302(23):2565-2572

MGAT3 mRNA: a biomarker for prognosis and therapy of Alzheimer's disease by vitamin D and curcuminoids. 2011

Comments
2014-08-03T14:59:02 - Gianpiero Pescarmona

Alzheimer’s disease drug-development pipeline: few candidates, frequent failures, 2014

Alzheimer’s disease (AD) is increasing in frequency as the global population ages. Five drugs are approved for treatment of AD, including four cholinesterase inhibitors and an N-methyl-D-aspartate (NMDA)-receptor antagonist. We have an urgent need to find new therapies for AD.
Methods

We examined Clinicaltrials.gov, a public website that records ongoing clinical trials. We examined the decade of 2002 to 2012, to better understand AD-drug development. We reviewed trials by sponsor, sites, drug mechanism of action, duration, number of patients required, and rate of success in terms of advancement from one phase to the next. We also reviewed the current AD therapy pipeline.
Results

During the 2002 to 2012 observation period, 413 AD trials were performed: 124 Phase 1 trials, 206 Phase 2 trials, and 83 Phase 3 trials. Seventy-eight percent were sponsored by pharmaceutical companies. The United States of America (U.S.) remains the single world region with the greatest number of trials; cumulatively, more non-U.S. than U.S. trials are performed. The largest number of registered trials addressed symptomatic agents aimed at improving cognition (36.6%), followed by trials of disease-modifying small molecules (35.1%) and trials of disease-modifying immunotherapies (18%). The mean length of trials increases from Phase 2 to Phase 3, and the number of participants in trials increases between Phase 2 and Phase 3. Trials of disease-modifying agents are larger and longer than those for symptomatic agents. A very high attrition rate was found, with an overall success rate during the 2002 to 2012 period of 0.4% (99.6% failure).
Conclusions

The Clinicaltrials.gov database demonstrates that relatively few clinical trials are undertaken for AD therapeutics, considering the magnitude of the problem. The success rate for advancing from one phase to another is low, and the number of compounds progressing to regulatory review is among the lowest found in any therapeutic area. The AD drug-development ecosystem requires support.

Plasma proteins predict conversion to dementia from prodromal disease. 2014

Abstract
BACKGROUND:

The study aimed to validate previously discovered plasma biomarkers associated with AD, using a design based on imaging measures as surrogate for disease severity and assess their prognostic value in predicting conversion to dementia.
METHODS:

Three multicenter cohorts of cognitively healthy elderly, mild cognitive impairment (MCI), and AD participants with standardized clinical assessments and structural neuroimaging measures were used. Twenty-six candidate proteins were quantified in 1148 subjects using multiplex (xMAP) assays.
RESULTS:

Sixteen proteins correlated with disease severity and cognitive decline. Strongest associations were in the MCI group with a panel of 10 proteins predicting progression to AD (accuracy 87%, sensitivity 85%, and specificity 88%).
CONCLUSIONS:

We have identified 10 plasma proteins strongly associated with disease severity and disease progression. Such markers may be useful for patient selection for clinical trials and assessment of patients with predisease subjective memory complaints.

2012-11-03T15:08:23 - Gianpiero Pescarmona

Neurobiol Aging. 2012 Aug;33(8):1844.e1-9. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2011.12.038. Epub 2012 Feb 4.
Vitamin D receptor and Alzheimer's disease: a genetic and functional study., 2012
Wang L, Hara K, Van Baaren JM, Price JC, Beecham GW, Gallins PJ, Whitehead PL, Wang G, Lu C, Slifer MA, Züchner S, Martin ER, Mash D, Haines JL, Pericak-Vance MA, Gilbert JR.
Source

Hussman Institute for Human Genomics, University of Miami Miller School of Medicine 1501 NW 10 Ave, Miami, Florida, USA.
Abstract

Genetic studies on late-onset Alzheimer's disease (AD) have repeatedly mapped susceptibility loci onto chromosome 12q13, encompassing the vitamin D receptor (VDR) gene. Epidemiology studies have indicated vitamin D insufficiency as a risk factor for AD. Given that VDR is the major mediator for vitamin D's actions, we sought to clarify the role of VDR in late-onset AD. We conducted an association study in 492 late-onset AD cases and 496 controls with 80 tagging single nucleotide polymorphisms (SNPs). The strongest association was found at a promoter SNP rs11568820 (P = 9.1 × 10(-6), odds ratio (OR) = 1.69), which resides within the transcription factor Cdx-2 binding site and the SNP has been also known as CDX2. The risk-allele at rs11568820 is associated with lower VDR promoter activity (p < 10(-11)). The overexpression of VDR or vitamin D treatment suppressed amyloid precursor protein (APP) transcription in neuroblastoma cells (p < 0.001). We provide both statistical evidence and functional data suggesting VDR confers genetic risk for AD. Our findings are consistent with epidemiology studies suggesting that vitamin D insufficiency increases the risk of developing AD.

Copyright © 2012 Elsevier Inc. All rights reserved.

2012-01-31T17:59:54 - Marco Pappaccogli

COMBINED EFFECTS OF ISOTHIOCYANATE INTAKE, GLUTATHIONE S-TRASNFERASE'S INDUCTION AND RISK OF NEURODEGENERATIVE DISEASES

Dietary isothiocyantes (ITCs) found in cruciferous vegetables (Brassica spp.) has been reported to reduce cancer risk by inducing phase II conjugating enzymes, in particular glutathione S-transferases ( GSTs). On the other hand, dietary isothiocyanates, with the same mechanism, could also reduce the risk of neurodegenerative diseases (like AD).
GSTs could be crucial in neurodegenerative disorders because an abnormally high expression and elevated activity of Cdk5 was observed in neurodegenerative disieases, suggesting the application of Cdk inhibitors for their therapy.
Cdk5 is a member of proline-directed serine/threonine kinases. Cyclin-dependent kinases (Cdks) play a key role in orchestrating the coordination of cell cycle progression in proliferating cells; in particular CDK5 is important during brain development by influencing adhesion, migration, and differentation of neurones. The escape from the proper control of the cell cycle by the upregulation of cyclins or aberrant activation of Cdks leads to malignant transformation. In quiescent cells and/or terminally differentiated cells, the expression pattern and activity of Cdk5 is altered. Similarly to other Cdks, free Cdk5 displays no enzymatic activity and requires complex formation with a specific regulatory subunit. Two activators of Cdk5 have been identified: p35 and its isoform p39 bind to, and thereby activate, Cdk5.
In vitro studies suggested that aberrant activation of Cdk5 by an endogenous truncated version (p25) of p53 might be a key event in the process of neurodegeneration. One enzyme responsible for cleavage of p35 to form p25 is calpain, a calcium-activated protease that has been shown to be involved in neuronal cell death. Recent studies provided important in vivo evidence that hyperactivation and redistribution of Cdk5 by p25 plays an essential role in the phosphorylation of pathological substrates such as tau and the cell death of neurons in experimental models of AD and PD. Because amyloid beta peptide, the primary neurotoxic component of amyloid plaques in AD, has been shown to increase the conversion of p35 to p25, aberrant activation of Cdk5 by p25 might be a pathway connecting amyloid beta toxicity to tau hyperphosphorylation in AD.
Tau hyperphosphorylation, amyloid plaques, and neuronal death are major neuropathological features of Alzheimer's disease (AD) and Prion related encephalopathies (PRE). In the Center for Neuroscience and Cell Biology of the Faculty of Medicine of the University of Coimbra in Portugal it was investigated the involvement of Cdk5 in the neurodegeneration. The obtained data showed that apoptotic neuronal death caused by amyloid-beta (Abeta) and prion (PrP) peptides was in part due to Cdk5 deregulation. Cdk5 (roscovitine) and calpain inhibitors reverted tau hyperphosphorylation and prevented neuronal death caused by Abeta and PrP. This study demonstrated for the first time that Cdk5 activity is deregulated in Alzheimer's disease and that is usually linked to the formation of p25, wich leads to Cdk5 mislocalization and hyperactication.
Another study made in Indiana (USA) indentified glutathione-S-transferase pi 1 (GSTP1) as a novel Cdk5 regulatory protein. They demonstrated that it is a critical feterminant of Cdk5 activity in human AD brains and various cancer and neuronal cells. Increased GSTP1 levels were consistently associated with reduced Cdk5 acticity. GSTP1 directly inhibits Cdk5 dislodging p25/p35, and indirectly by eliminating oxidative stress. Cdk5 promotes and is activated by oxidative stress, thereby engaging a feedback loop which ultimately leads to cell death. Not surprisingly, GSTP1 transduction conferred a high degree of neuroprotection under neurotoxic conditions. Given the critical role of oxidative stress in AD pathogenesis, an increase in GSTP1 level may be an alternative way to modulate Cdk5 signaling, eliminate oxidative stress and prevent neurodegeneration.
Finally that's the reason why many studies were focused and are still nowadays focused today on the potential role of phase II cojugating enzymes inductors in preventing the oxidative stress associated to neurodegenerative disorders and in regulating Cdk5 activity. This inductors show itself in many aliments, like fruit and vegetables. Among this compounds, potent glutathione S-tranferase inductors are sulforafane (SF) and isothiocyanates (ITCs), find in high quantity in cruciferous vegetables. This compounds showed interesting neuroprotective effects and in vitro studies showed SF's ability to pass across the EEB.

References:
1. Shmid G., Strosznajder JB., Wesierska-Gadek J. Interplay between the p53 tumor suppressor protein family and Cdk5: novel therapeutic approaches for the treatment of neurodegenerative diseases using selective Cdk inhibitors.
2. Guo Q. _ Cyclin-dependent kinase 5 a neuronal killer?_
3. Lopes JP, Oliveira CR, Agostinho P. _ Role of cyclin-dependent kinase 5 in the neurodegenerative process triggered by amyloid-Beta and prion peptides: implications for Alzheimer's disease and prion-related encephalopathies_
4. Sun KH, Chang KH, Clawson S, Ghosh S, Mirzaei H, Regnier F, Shah K. _ Glutathione-S-transferase P1 is a critical regulator of Cdk5 kinase activity_
5. Karen-Ng LP, Marhazlinda J, Rahman ZA, Yang YH, Jalil N, Cheong SC, Zain RB. _ Combined effects of isothyocyanate intake, glutathione S-transferase polymorphisms and risk habits for age of oral squamos cell carcinoma development.
6. Silvana Hrelia. _ Stress ossidativo e patologie neurodegenerative: ruolo protettivo dei componenti bioattivi degli alimenti_

2009-09-09T12:19:45 - Gianpiero Pescarmona

Sodium CSF dementia

The vitamin D receptor gene is associated with Alzheimer's disease. 2011 RELATED CITATIONS

Cognitive impairment: an independent predictor of excess mortality: a cohort study. 2011

Sintetizzata in laboratorio la molecola Huperzine contro l'Alzheimer
Alcuni ricercatori dell'Universita' di Yale sono riusciti a sintetizzare in laboratorio la molecola Huperzine A, un integratore alimentare che agisce come inibitore enzimatico e che negli Usa e' utilizzato dai malati di Alzheimer. A darne notizia e' la testata web Osservatorio Malattie Rare, aggiungendo che fino ad oggi l'Huperzine A aveva patito un limite piuttosto grave, quello di essere estratto da un muschio cinese - l'Huperzia - raro e attualmente a rischio scomparsa...

Homocysteine, vitamin B6, and vascular disease in AD patients. 2002. 2002 May 28;58(10):1471-5. Neurology. 2002 May 28;58(10):1471-5.
Miller JW, Green R, Mungas DM, Reed BR, Jagust WJ.
Source
Department of Medical Pathology, University of California, Davis, School of Medicine, Sacramento 95817, USA. jwmiller@ucdavis.edu
Abstract
BACKGROUND:
Cerebrovascular disease is a cause of dementia and is associated with elevated plasma levels of homocysteine. Patients with AD tend to have unexplained elevations of homocysteine concentrations vs healthy control subjects. Vitamin B(6) status, a potential determinant of plasma homocysteine, has not been characterized in patients with AD.

OBJECTIVE:
To investigate plasma homocysteine, vitamin B(6) status, and the occurrence of vascular disease in patients with AD.

METHODS:
Forty-three patients with AD and 37 control subjects without AD were studied for homocysteine, B vitamin status (folate, vitamin B(12), pyridoxal-5'-phosphate [PLP]), kidney function (creatinine), and thyroid function (thyroid-stimulating hormone, thyroxin). In addition, the presence of vascular disease was assessed by reviewing both medical histories and brain imaging data provided by CT and MRI.

RESULTS:
The OR for elevated plasma homocysteine (>12 micromol/L) was only 2.2 (not significant) for subjects with AD. In contrast, the OR was 10.0 (p = 0.03) for subjects with vascular disease (n = 26). The OR for low plasma PLP (<25 nmol/L) was 12.3 (p = 0.01) for patients with AD. No significant relationship was observed between vascular disease and PLP level or between plasma homocysteine and PLP concentrations.

CONCLUSIONS:
Elevated plasma homocysteine in patients with AD appears related to vascular disease and not AD pathology. In addition, low vitamin B(6) status is prevalent in patients with AD. It remains to be determined if elevated plasma homocysteine or low vitamin B(6) status directly influences AD pathogenesis or progression.

ISS - Istituto Superiore di Sanita'
Il Contributo delle Unita' di Valutazione Alzheimer (UVA) nell' Assistenza dei
Pazienti con Demenza (Riassunti del Terzo Convegno del 26 Ottobre 2009)
La Questione delle Demenze sta Assumento una Rilevanza Sempre Maggiore
in Termini di Sanita' Pubblica sia per la Dimensione del Problema che per
l'Impatto sulla Sostenibilita' dei Sistemi Sanitari. In Italia si Stimano Circa
1.000.000 di Casi con Demenza e 3.000.000 di Familiari Coinvolti nella
Assistenza. Tale Cifra Probabilmente Raddoppiera' nei Prossimi Trent'Anni
Medici (Neurologi, Geriatri, Psichiatri, Medici di Medicina Generale), Psicologi
Riabilitatori e Assistenti Sociali sono Professionalmente Coinvolti nella
Assistenza de Pazienti con demenza. Le Unita' di Valutazione Alzheimer
(UVA) Rappresentano nel Servizio Sanitario Nazionale i Centri Clinici di
Riferimento nella Gestione dei Pazienti Affetti da Demenza.
Dimensione Del File PDF = 1.0 MB - Pagine = 90

Gli stimoli intellettuali riducono la demenza
Mantenere allenate le capacità intellettive in età avanzata aiuterebbe a limitare l'incidenza di deficit cognitivi. Ricercatori francesi attraverso uno studio pubblicato su Neurology hanno dimostrato una riduzione del rischio di queste patologie in anziani impegnati in attività ricreative, quali composizione di puzzle, giochi di carte, ed eventi culturali, quali visione di film e spettacoli teatrali. Solo però se il tutto è compiuto con una certa frequenza. Infatti, messi a confronto due gruppi di individui ultrasessantenni che svolgevano queste attività, rispettivamente una o due volte alla settimana, gli autori, dopo quattro anni di osservazione, hanno registrato una riduzione del 50% dell'incidenza di demenza e del 40% di Alzheimer nelle persone più assiduamente impegnate. Non servirebbe a molto, invece, praticare attività fisiche, passive o sociali, quali camminare, guardare la televisione, ascoltare la radio, praticare giardinaggio o far visita agli amici. «Dopo le opportune correzioni per fattori di rischio cardiovascolare e condizioni generali di salute, abbiamo dimostrato chiaramente che il rischio di sviluppare patologie neurodegenerative diminuisce solo con attività che stimolano le funzioni cognitive» ha dichiarato Tasnime Akbaraly, dell'Inserm, Hôpital La Colombière di Montpellier (L.A.).

Neurology 2009, 73, 854-861

Lo studio, se è sano il cervello non rimpicciolisce con gli anni

Roma, 8 set. (Adnkronos Salute) - Il cervello umano, se è sano, non rimpicciolisce con il passare degli anni. A smentire la credenza diffusa in medicina sul fatto che la materia grigia degli anziani sia sostanzialmente più piccola rispetto a quella dei giovani è uno studio pubblicato su 'Neuropsychology' dai ricercatori olandesi dell'University Medical Center di Amsterdam e della Maastricht University.Gli scienziati hanno esaminato alcuni partecipanti a un maxi-studio sull'invecchiamento, tutti al momento dell'arruolamento privi di problemi neurologici come demenza, Parkinson o ictus. I volontari sono stati sottoposti a una serie di test ed esami neuropsicologici nel 1994, e di nuovo ogni tre anni, fino al 2005. I ricercatori hanno misurato anche le dimensioni del cervello dei 'reclutati', grazie alla risonanza magnetica. In questo modo hanno potuto dividere i volontari in due gruppi: 35 persone sane dal punto di vista cognitivo, in media di 69 anni, e altre 30 che nel corso dello studio hanno presentato un declino mentale (non dovuto a demenza), in media coetanei dei primi. Così si è visto che, rispetto ai 35 sani, quelli che hanno subito un declino cognitivo nel corso dei nove anni di osservazione, mostravano anche un effetto significativo dell'età sul cervello. In particolare per quanto riguarda le aree dell'ippocampo e del paraippocampo, ma anche nella corteccia frontale e in quella cingolata. In breve, fra le persone la cui prontezza mentale aveva risentito degli anni, i più anziani avevano aree del cervello più piccole in media rispetto ai più giovani. Un'atrofia della materia grigia collegata all'età che rifletterebbe, secondo i ricercatori, "modificazioni patologiche nel cervello 'spia' di un significativo declino e non semplicemente dell'avanzare degli anni".Insomma, l'idea che invecchiando il nostro cervello si restringe può essere dovuta al fatto che nei precedenti studi sono stati esaminati inavvertitamente soggetti con precocissimi problemi cognitivi, non rilevati dai ricercatori. Insomma, se con gli anni la mente resta attiva e pronta, la materia grigia non si restringerebbe affatto. "Se futuri studi rileveranno risultati simili, la nostra idea di un normale invecchiamento cerebrale potrebbe diventare più ottimistica", spiega Saartje Burgmans, primo autore dello studio.

2009-05-26T17:44:05 - Elisa De Franco

nAChR role in beta amyloid internalization

Alzheimer’s diseasese is a neurodegenerative disorder clinically characterizated by progressive memory loss and cognitive impairment. Characteristic neuropathological changes include cortical atrophy, neuronal degeneration, loss of synapses and the presence of two classical lesions: neurofibrillary tangles and amyloid plaques. Amyloid plaques are extracellular deposits primarily composed of the amyloid β-peptide (Aβ). Aβ is generated through proteolytic processing of the amyloid β precursor protein (APP), a transmembrane glycoprotein.

In the early stages of AD has been reported the presence of Aβ42 accumulation within neurons, before the formation of amyloid plaques in the extracellular area. The early symptoms of AD can be observed already at this stage of Aβ42 intracellular accumulation. Probably the intracellular Aβ42 pool builds up because of two mechanisms:

  • because a portion of the generated Aβ is not secreted and consequently remains intracellular;
  • the secreted Aβ is partly taken back up by the cell to form these intracellular pools.

Mechanisms responsible for intraneuronal accumulation of Aβ42 and the basis for the exceptional vulnerability of the cholinergic system and cholinergic regulated cells, especially pyramidal cells, in AD are largely unknown. But the observation that α7nAChR is highly expressed in the hippocampus and cortex, brain areas that are innervated by the basal forebrain cholinergic neurons, associated with memory and cognition and exhibit AD-related pathology, suggested an eventual role for this receptor in the early stage of AD pathogenesis.
A decreased number of nAChRs, including the α7nAChR, has been reported in specific regions of the brain of Alzheimer’s disease patients, and many studies reported that this deficit occurs early in the course of the disease and correlates well with cognitive dysfunctions.

Structure of α7nAChR.

Indeed Aβ42 (the Aβ form most represented in amyloid deposits in AD brains) binds to the α7nAChR with exceptionally high affinity. Many experiments in the last ten years demonstrated that neurons who express a large amount of α7nAChR accumulate more Aβ42 (and more rapidly) than controll cells who express basal levels of this receptor. In vitro studies propose a possible mechanism to explain the α7nAChR involvement in Aβ42 internalization: these studies suggest that the α7nAChR-Aβ42 complex on the plasma membrane is internalized via endocytosis. Indeed these studies repost that α7nAChR and Aβ42 colocalize within the cell adn that treatement with an endocytosis inhibitor (PAO) block the complex internalization. Since the α7nAChR is localized primarily to the dendritic compartment of neurons, it is likely that the α7nAChR/Aβ42 complex first forms on dendrites and, after being internalized by endocytosis, is subsequently transported within endocytotic vesicles to the perikaryon, where it accumulates.

This mechanism could represent an explanation for the observed depletion of α7nAChR from AD neurons and, eventually, for part of the memory and cognition deficits which characterize this disease.

References

  1. Pearson H., Peers C. Physiological roles for amyloid β peptides. J. Physiol. 2006; pp 5-10
  2. LaFerla F., Green K., Oddo S. Intracellular amyloid-β in Alzheimer’s disease. Nature Reviews. Neuroscience 2007; pp 499-509
  3. Laudon H., Winblad B., Naslund J. The Alzheimer’s disease-associated γ-secretase complex: functional domains in the presenilin 1 protein. Physiology & Behavior 92 2007; pp 115-120
  4. Gouras G., Almeida C., Takahashi R. Intraneuronal Aβ accumulation and origin of plaques in Alzheimer’s disease. Neurobiology of Aging 26 2005; pp 1235-1244
2008-07-24T09:17:47 - Gianpiero Pescarmona

Alterazioni cognitive in figli di pazienti dementi
In individui di mezza età portatori dell'allele apoE-epsilon4, sia deficit di memoria visuospaziale e verbale sia atrofia cerebrale risulterebbero correlati a demenza familiare e morbo d'Alzheimer. È quanto stabilisce uno studio pubblicato su Neurology che ha voluto verificare, per la prima volta, la presenza delle suddette alterazioni cognitive e strutturali nella progenie di pazienti affetti da forme sporadiche di queste patologie neurodegenerative. Oltre 700 individui, di età media di 59 anni, figli di pazienti della coorte del Framingham study, sono stati sottoposti, da un lato, a specifici test per verificarne la performance cognitiva e, dall'altro, a indagini Rmi per indagare alterazioni a livello cerebrale. In breve, soltanto nei partecipanti che presentavano l'allele apoE-epsilon4, la demenza familiare è risultata associata sia a bassi score di memoria verbale (beta = -1,81 ± 0,53; p < 0,001) e visuospaziale (beta = -1,73 ± 0,47, p < 0.001) sia a riduzione annuale del volume cerebrale totale (odds ratio = 4,67; p = 0,02). (L.A.)

Neurology 2009;73:2071-2078

Exelon

Demenze: ruolo preventivo ACE-inibitori
Gli ACE-inibitori in generale non prevengono la demenza negli anziani trattati per l'ipertensione, ma quelli centralmente attivi sembrano di fatto essere in grado di ridurre il declino cognitivo del 65 percento per ogni anno di esposizione, un effetto probabilmente dovuto alla loro capacità di attraversare la barriera emato-encefalica. Se ciò verrà confermato in uno studio clinico randomizzato, verrà aggiunta una nuova potenziale opzione terapeutica per la prevenzione del morbo di Alzheimer. La decisione di cambiare la terapia ai pazienti ipertesi per passare ad un ACE-inibitore centralmente attivo andrebbe comunque presa caso per caso, in quanto spesso le ragioni alla base della scelta di un agente antiipertensivo in luogo di un altro sono molteplici: in assenza di cointroindicazioni specifiche, però, il passaggio ad un ACE-inibitore centralmente attivo appare ragionevole, anche se il paziente sta già assumendo un ACE-inibitore generico. (Arch Intern Med. 2009; 169: 1195-202)

Demenze: dati neuropatologici variano con l'età

Le attuali classificazioni basate sulla patologia hanno semplificato eccessivamente la complessità del morbo di Alzheimer e delle demenze: la correlazione fra le manifestazioni cliniche delle demenze ed i dati neuropatologici di base infatti varia con l'età, risultando più stretta nei soggetti moderatamente anziani che in quelli di età più avanzata. Nella valutazione dei probabili effetti di interventi contro la demenza nella popolazione dunque è necessario tener conto della variabile costituita dall'età dei pazienti. Tanto il morbo di Alzheimer che gli altri tipi di demenza vanno considerati come frutto di una complessa interazione fra cambiamenti patologici, meccanismi compensatori e disfunzioni sinaptiche di base. (N Engl J Med. 2009; 360: 2302-9 e 2357-9)

Demenza e calo BMI nell'anziano
Un minor BMI di base o un suo più rapido declino in età avanzata potrebbe suggerire la presenza di una qualche forma di demenza. E' stato dimostrato che la demenza è frutto di un processo presente nel cervello decenni prima della comparsa di qualsiasi sintomo. Quanto rilevato non dovrebbe giustificare l'anziano a divenire in sovrappeso o obeso: non si tratta di stati salutari per la mente o il corpo, ma perdere peso potrebbe essere un segno di un'encefalopatia emergente. Di fatto, andare incontro ad un lento declino del peso se precedentemente in sovrappeso o obesi potrebbe ridurre il rischio più del mantenere un eccesso di peso per un anziano. (Neurology 2009; 72: 1741-6)

Diabete infantile ha conseguenze sul SNC
Diversi possibili processi neuropatologici, fra cui gliosi, demielinizzazione ed alterazioni dell'osmolarità, possono svilupparsi nei giovani pazienti con diabete di tipo 1 12 anni dopo la diagnosi. Vi sono solide basi in letteratura che legano cambiamenti fisiopatologici a carico del SNC e deficit neurocognitivi al diabete di tipo 1 nell'adulto, e talvolta, ma non sempre, a variabili specifiche della malattia quali la sua durata o un'anamnesi di grave ipoglicemia o iperglicemia cronica. Sono state riportate difficoltà cognitive anche nei bambini, ed in particolare in quelli in cui la malattia insorge prima dei cinque anni, ma ma gli studi neuroradiografici sui giovani sono stati finora limitati, e la comprensione dell'impatto del diabete di tipo 1 sul neurosviluppo si basa ancora in larga parte sulle inferenze effettuate dagli studi neurocognitivi e dai dati neuroradiografici relativi agli adulti. E' possibile che specifiche variabili relative al diabete esercitino effetti diversi sul SNC, ma l'incostanza delle associazioni può anche riflettere difficoltà nell'ottenere anamnesi affidabili e complete sotto il profilo del controllo metabolico, comprese le documentazioni sulle complicazioni del diabete. Sono necessari ulteriori studi multicentrici che prevedano la raccolta di questi ed altri dati per comprendere pienamente la patogenesi dei cambiamenti a carico del SNC nel diabete ad insorgenza infantile. (Diabetes Care 2009; 32: 445-50)

Infections

Eradication of Helicobacter pylori may be beneficial in the management of Alzheimer's disease. 2009

Alzheimer: complesso CSF marcatore precoce
I pazienti con deficit cognitivi che vanno dai lievi danni al morbo di Alzheimer in fase tardiva presentano un incremento nella concentrazione di un complesso proteico aberrante consistente in prostaglandina-d-sintasi e transtireina nel fluido cerebrospinale. Nonostante la mancanza di un chiaro meccanismo di formazione di queste proteine, la quantificazione di questo complesso potrebbe consentire l'identificazione dei soggetti con morbo di Alzheimer precocemente nel decorso della malattia, e con una sensibilità del 100 percento ed una specificità del 93 percento. Esso potrebbe costituire un utile strumento diagnostico nella pratica clinica. (Neurology 2008; 70: 2212-8)

Alzheimer, attività cognitiva riduce rischio
L'attività mentale in età anziana riduce il rischio di lievi danni cognitivi e demenza e quello di sviluppare morbo di Alzheimer. Essa inoltre è associata ad esiti positivi anche dopo approssimazione per livelli di attività cognitiva e vantaggi socioeconomici precedenti all'età anziana stessa. I risultati permangono validi anche dopo approssimazione per livelli di attività sociale e fisica in età anziana, il che supporta l'idea che si tratti di un effetto protettivo proprio dell'attività cognitiva, e non di un qualcosa ad essa correlato. Fra le attività efficaci figurano leggere riviste, frequentare biblioteche e librerie o scrivere delle lettere. ( Neurology 2007; 69: 1897 e 1911-20 )

Neuroprotettivo composto attivo del rosmarino
L'acido camosico, il componente attivo del rosmarino, ha effetti neuroprotettivi senza produrre i gravi effetti collaterali caratteristici di molti agenti usati per trattare le malattie neurodegenerative. Questo agente attiva una nuova cascata di segnalazione che protegge le cellule cerebrali dal danno dei radicali liberi osservato nell'ictus ed in altre patologie degenerative come morbo di Parkinson o di Alzheimer. Nell'animale è stato notato che l'acido camosico viene attivato dai radicali liberi, ma altrimenti rimane innocuo, il che potrebbe portare allo sviluppo di nuovi farmaci. L'uso clinico di trattamenti potenzialmente neuroprotettivi è stato limitato dai gravi effetti collaterali, fra cui problemi cognitivi, allucinazioni ed anche coma, che avvengono per via dell'interferenza del farmaco con le normali funzioni cerebrali: dato che il cervello è un organo complesso capace di molte funzioni intricate, è stato finora difficile sviluppare farmaci che non comportassero questi problemi, ma il rosmarino potrebbe costituire la soluzione ideale. ( Nature Rev Neurosci. 2007; 8: 803-8 )

A ognuno la propria demenza
La demenza associata al morbo di Parkinson è prettamente differente da quella osservata nel morbo di Alzheimer. In entrambi i casi si osservano danni della memoria, ma essi sono peggiori in caso di Alzheimer. In base ai dati del presente studio, è possibile prevedere la diagnosi differenziale sulla base del profilo cognitivo, con un'accuratezza complessiva del 74,7 percento. Ciò supporta la nozione in base alla quale la demenza che si osserva nei pazienti con morbo di Parkinson non sia causata da una patologia di tipo Alzheimer, ma piuttosto da specifici meccanismi fisiopatologici associati al morbo di Parkinson. ( J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007; 78: 1064-8 )

Un allele peggiora il rischio demenza nel diabetico
Nei portatori dell'allele APOE E-4, il diabete incrementa ulteriormente la suscettibilità al morbo di Alzheimer. I due fattori hanno dimostrato un'azione sinergica, ma non incrementano il rischio di demenza vascolare. L'iperglicemia o l'ipoperfusione cerebrale cronica potrebbero aumentare la produzione o la deposizione di beta-amiloide, ed il danno vascolare cerebrale causato dal diabete potrebbe ridurre la clearance della proteina. A prescindere dal meccanismo di base, comunque, i dati del presente studio dovrebbero essere tenuti in conto nell'assistenza agli anziani diabetici, soprattutto quando il paziente viene introdotto nei protocolli di gestione del diabete. ( Arch Neurol 2008; 65: 89-93 )

Folati connessi a performance cognitiva
Sussiste un'associazione fra elevate concentrazioni plasmatiche di folati ed una migliore performance cognitiva, a prescindere dalla concentrazione di omocisteina. Con l'incremento della concentrazione di folati si osserva una significativa diminuzione del volume delle lesioni della materia bianca (WML) e del numero di lesioni gravi. Dato che le WML preventricolari e subcorticali sono in genere considerate marcatori di patologie microvascolari cerebrali, e la perdita di volume ippocampale ed amigdalare indicatori precoci di morbo di Alzheimer, i dati del presente studio suggeriscono che lo status relativo ai folati sia correlato alla sfera cognitiva tramite meccanismi vascolari piuttosto che con un processo neurodegenerativo primario. (Am J Clin Nutr 2007; 86: 728-34)

Alzheimer: memantina stimola ippocampo
L'azione specifica dell'antagonista del recettore dell'NMDA conosciuto come memantina, approvato per il trattamento del morbo di Alzheimer, potrebbe andare oltre l'antagonismo per il recettore suddetto. Il farmaco sembra piuttosto avere un effetto diretto sui sintomi del morbo di Alzheimer tramite la stimolazione della segnalazione colinergica a livello dell'ippocampo. Dato che il sistema colinergico è influenzato dalla neurodegenerazione nel morbo di Alzheimer, contribuendo almeno in parte ai deficit di memoria ed apprendimento osservati in questa malattia come indicato dagli attuali approcci terapeutici che incrementano i livelli di acetilcolina, probabilmente la stimolazione colinergica della memantina, e non l'antagonismo con l'NDMA, è la base della sua azione benefica, per quanto transitoria, nel trattamento del morbo di Alzheimer stesso. L'efficacia clinica alquanto deludente della memantina, soprattutto a lungo termine, si sarebbe potuta potenzialmente evitare tramite una caratterizzazione farmacologica più approfondita. ( J Alz Dis 2007; 12: 319-33 )

L'Alzheimer dei genitori mette a rischio i figli
I bambini di genitori affetti entrambi da morbo di Alzheimer presentano un aumento del rischio di sviluppare la malattia rispetto alla popolazione generale. Il ruolo dell'anamnesi familiare e i geni specifici coinvolti in questo fenomeno necessitano di una definizione migliore. Probabilmente si tratta di un'ereditarietà poligenica. Le famiglie con un'anamnesi significativa di morbo di Alzheimer, comunque, hanno maggiori probabilità di essere indirizzati ad un centro di ricerca specializzato, e pertanto i pazienti esaminati potrebbero far parte di un gruppo particolarmente predisposto alla malattia. Seguire queste famiglie man mano che la prole invecchia fornirà dati ulteriormente informativi. ( Arch Neurol. 2008; 65: 373-8 )

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