DEFINIZIONE VEGF
Ha un ruolo fondamentale nella regolazione dell’angiogenesi fisiologica e patologica.
La formazione di nuovi vasi a partire da quelli preesistenti si chiama comunemente angiogenesi ed è il risultato dell’azione di vari fattori che, tramite specifici recettori, regolano l’attività delle cellule endoteliali, coinvolgendole, insieme alla matrice extracellulare, nella formazione dei nuovi vasi sanguigni. Tale processo, caratterizzato da un equilibrio tra vasi formati e distrutti, è tipico di patologie infiammatorie, angioproliferative e neoplastiche. Le cellule endoteliali, centrali nel fenomeno angiogenico, sono coinvolte, seguendo un programma geneticamente determinato, mediato da specifici fattori e recettori, in una serie di eventi quale proliferazione, differenziazione, migrazione ed organizzazione morfologica in stretta connessione con il tessuto circostante.
Definizione da wikipedia di angiogenesi
Esistono diverse isoforme di VEGF, rispettivamente di 206, 189, 165 e 121 amminoacidi. La specie molecolare predominante è VEGF165 che si presenta come una glicoproteina omodimerica basica che si lega all’eparina. Sono stati anche identificati 4 geni strutturalmente correlati a VEGF i cui prodotti sono conosciuti come PIGF (placental growth factor), VEGF-A (o VEGF), VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D e VEGF-E. VEGF è espresso in tessuti differenti quali cervello, fegato, rene e milza, è stato ritrovato anche nell’ovaio durante la formazione del corpo luteo, nell’utero durante la crescita dell’endometrio vascolare e nella fase proliferativa della cicatrizzazione di una ferita.
In vitro VEGF stimola la degradazione, la proliferazione e la migrazione delle cellule endoteliali (azione attribuita in parte all’attivazione mediata da NO e MAPK) e induce in queste cellule l’espressione di u-PA, PAI-1, u-PAR e MMP-1. In vivo regola la permeabilità vascolare, importante per l’inizio dell’angiogenesi.
Il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) svolge numerosi effetti biologici: una potente azione mitogenica sulle cellule endoteliali, effetti sulla matrice extracellulare, in quanto stimola l’espressione di metallo-proteasi e la formazione di fenestrazioni endoteliali; VEGF induce inoltre l’aumento della permeabilità vasale, provocando accumulo extravasale di fibrina, substrato per l’attività di cellule endoteliali e tumorali, per finire, interagisce con le cellule del sistema immunitario, tra cui le natural killer, inducendo l’espressione di molecole di adesione.
Definizione da wikipedia
Research definition
REGOLAZIONE DELL’ ESPRESSIONE GENICA DI VEGF
Diversi meccanismi sono coinvolti nella regolazione del gene per VEGF. Un ruolo rilevante è giocato dalla tensione tissutale di O2, come dimostrato dall’aumento reversibile dei livelli di mRNA per VEGF in condizioni di ipossia in vivo e in vitro. L’aumento dell’espressione di VEGF mRNA è mediato principalmente dal fattore di trascrizione HIF-1 (hipoxia-inducible factor 1), che si lega ad un sito di riconoscimento nella regione promotrice del gene del VEGF. L’induzione ipossica dell’espressione di VEGF è anche mediata dall’adenosina tramite i recettori a2 e l’aumento di cAMP intracellulare conseguente e dall’attivazione della via di traduzione correlata a c-src. L’aumento dei livelli di mRNA per VEGF in risposta all’ipossia è dovuto, oltre che all’incremento della trascrizione, ad una aumentata stabilità del messaggero tramite fissazione di una proteina indotta da ipossia all’estremità 3’ non codificante del messaggero. E’ stato riscontrato che il messaggero di VEGF è regolato a livello trascrizionale e post-trascrizionale anche da deficit di glucosio. Inoltre numerose citochine sono in grado di operare indirettamente un up-regulation dell’mRNA di VEGF, con conseguente sintesi proteica e secrezione del fattore di crescita endoteliale.
Inducono l’espressione di VEGF anche:
-il TGF-a, il TGF-b e EGF (epidermal growth factor): inducono l’espressione di VEGF da parte di vari tipi cellulari. I mediatori della risposta infiammatoria, quali l’interleuchina (IL)-1b e la prostaglandina E2 sono in grado di indurre in diversi modelli l’espressione di VEGF, suggerendo la partecipazione di quest’ultimo ai processi infiammatori.
-i mediatori della risposta infiammatoria quali IL e PGE2
-IGF-1 (insulin-like growth factor 1): fattore di crescita tumorale in vivo ed in vitro, può, oltre al suo effetto proliferativo, indurre l’espressione di VEGF da parte di cellule tumorali, stimolandone così non solo la proliferazione, ma anche la vascolarizzazione.
-l’attivazione delle proteine Kinasi C e A
-oncogene ras e overespressione di v-raf o v-src
-le proteine regolatrici del ciclo cellulare quali p53 ed il soppressore del gene di Von Hippel-Lindau (VHL).
L’aumentato livello di concentrazione del VEGF comporta una sovra espressione anche dei recettori Flt-1e KDR sulle cellule endoteliali.
RECETTORI DI VEGF
La proteina di VEGF umana si lega con alta affinità a due classi di recettori della famiglia delle tirosin chinasi: Flt-1 (fms-like tyrosine-kinase), il recettore con maggiore affinità, è espresso sulle cellule endoteliali vascolari; KDR (kinase domain region), il recettore con minore affinità, è stato identificato sulle cellule endoteliali, sui monociti e sulle cellule tumorali. Entrambi i recettori sono organizzati in 3 domini, una regione extracellulare formata da 7 domini, una regione transmembranale e una intracellulare responsabile dell’attività tirosin-kinasica. L’interazione con entrambi i recettori è essenziale per indurre lo spettro completo di risposte biologiche di VEGF. In seguito all’interazione con il ligando si ha autofosforilazione e dimerizzazione del recettore, segue una successione di fosforilazioni che porta all’attivazione di vie alternative di traduzione del segnale.Gli effetti biologici di VEGF sono diversi in funzione del tipo di recettore con il quale interagisce. Mentre l’interazione con Flk-1 è seguita da proliferazione delle cellule endoteliali, nessun effetto mitogeno segue il binding di VEGF con Flt-1.Questa seconda interazione attiva la via del fosfatidil inositolo e potrebbe essere coinvolto nel fenomeno della migrazione monocitaria.
Gli effetti biologici di VEGF sono diversi in funzione del tipo di recettore con il quale interagisce: i due recettori, benchè fortemente omologhi, attivando vie di trasduzione distinte, trasmettono infatti segnali diversi alle cellule endoteliali.
RUOLO DI VEGF NEL TUMORE:
La produzione di VEGF viene stimolata da cause diverse, tra cui l’attivazione di recettori di fattori di crescita tumorale, come EGFR, i fenomeni infiammatori e l’ipossia .
•Il VEGF avvia l’angiogenesi tumorale
Nello sviluppo del tumore si distinguono due fasi: una avascolare di quiescenza delle piccole lesioni (<2mm) e una seconda fase nella quale la crescita tumorale necessita della vascolarizzazione. La transazione alla seconda fase, lo switch angiogenico, è mediata dal VEGF.
Il VEGF rilasciato dal tumore agisce a livello dei recettori del VEGF presenti sulle cellule endoteliali, attivando l’angiogenesi. In tal modo il VEGF stimola la formazione di una vascolarizzazione nuova e immatura che presenta anomalie strutturali e funzionali. La produzione di VEGF da parte del tumore crea un feedback positivo attraverso il quale l’angiogenesi indotta dal VEGF rende possibile un’ulteriore crescita tumorale. Come risultato di questo rapido accrescimento il tumore supera i limiti della sua vascolarizzazione e l’apporto di ossigeno e delle sostanze nutritive diviene inadeguato, dando luogo ad aree di ipossia. L’ipossia stimola un’ulteriore produzione di VEGF, che a sua volta stimola la formazione di nuovi vasi. Una volta che il tumore è entrato nella fase vascolare, la formazione di nuovi vasi prosegue durante tutta la crescita tumorale.
•Il VEGF aumenta la permeabilità vascolare
IL VEGF agisce anche come fattore di permeabilità vascolare, grazie alla sua capacità di indurre la fenestrazione dei vasi (formazione di falle nella parete vascolare) e di aumentare la permeabilità del microcircolo. L’aumento della permeabilità dei vasi sanguigni tumorali nei confronti delle macromolecole circolanti permette la fuoriuscita delle proteine plasmatiche (per esempio, il fibrinogeno e altre proteine della coagulazione), con la conseguente formazione di una stroma pro-angiogenico. Un’ulteriore conseguenza dell’aumentata permeabilità è l’innalzamento della pressione interstiziale, che inverte i gradienti di pressione normalmente presenti nel tessuto e in definitiva impedisce la penetrazione nei tessuti delle molecole, compresi gli agenti chemioterapici.
•Il VEGF stimola la metastatizzazione
L’angiogenesi, stimolata dal VEGF, favorisce il contatto delle cellule tumorali con i vasi sanguigni, offrendo alle cellule una via per invadere i vasi stessi, Un’eccessiva produzione di VEGF determina la formazione di vasi immaturi, molto permeabili, che faciliteranno l’invasione.
Il VEGF è coinvolto anche nella linfangiogenesi. Stimolando la formazione di vasi linfatici giganti, il VEGF fornisce un’altra possibile via di diffusione metastatica.
Bibliografia/References
1)Stein I., Neeman M., Shweiki D., Itin A., Keshet E.: Stabilization of vascular endothelial growth factor mRNA by hypoxia and hypoglycemia and coregulation with other ischemia-induced genes. Mol. Cel. Biol., 15, 5363-5368, 1995
2)Mukhopadhyay D., Tsiokas L., Sukhatme V. P.: Wild-type p53 ans v-Src exert opposing influences on human vascular endothelial growth factor gene expression. Cancer Res., 55, 6161-6165, 1995
3)Ferrara N., Davis Smyth T.: The biology of vascular endothial growth factor. Endocr. Rev., 18, 4-25, 1997
4)Risau W.: Mechanisms of angiogenesis. Nature, 386, 671-674, 1997
5)Ferrara N., Davis Smyth T.: The biology of vascular endothial growth factor. Endocr. Rev., 18, 4-25, 1997