di Alessia Varalda e Paola Nardolillo
La secrezione dell' insulina 
L'insulina è secreta dalle beta cellule del pancreas in risposta a:
• variazioni della glicemia
Queste cellule colgono con estrema sensibilità le variazioni della concentrazione ematica di glucosio, grazie ad un meccanismo costituito dal trasportatore del glucosio GLUT2 e da una chinasi ( glucochinasi), entrambi dotati di una bassa affinità per il glucosio.
o Il trasportatore del glucosio GLUT2 media l'entrata del glucosio nelle beta cellule. La Km per il glucosio è di circa 5 mmol/l, quindi il trasporto dentro la cellula è rapido solo quando i livelli ematici di glucosio sono elevati, come accade dopo un pasto.
o All'interno della beta cellula il glucosio viene fosforilato dalla glucochinasi , l'enzima che catalizza la prima tappa della glicolisi. La glucochinasi, a differenza dell'esochinasi, ha una bassa affinità per il suo substrato.
La Km della glucochinasi pancreatica umana è di 5 mmol/l, mentre le diverse isoforme di esochinasi hanno tutte Km di circa 0,001 mmol/l. L'attività della glucochinasi varia al variare della glicemia. La curva che rappresenta l'attività dell'enzima in rapporto alla concentrazione di glucosio ha un andamento sigmoide; la porzione più ripida della curva corrisponde alle concentrazioni fisiologiche di glucosio (4-6 mmol/l), alle quali quindi l'enzima presenta la massima sensibilità.
Quindi sia l'ingresso del glucosio nella cellula, che l'avvio della glicolisi sono due processi strettamente dipendenti dai valori glicemici. Questo sistema risponde prontamente all'aumento della glicemia post-prandiale con un rapido ingresso e successivo immediato metabolismo del glucosio. A valori di glicemia più bassi, come quelli tra un pasto e l'altro invece il sistema è più lento.
GLUT2 e la glucochinasi costituiscono il cosiddetto “glucose sensor pair” e molto probabilmente costituiscono un sensore cellulare universale della glicemia, essendo presenti anche nelle cellule di fegato e ipotalamo.
L'ulteriore metabolismo del glucosio-6-fosfato attraverso la via glicolitica genera ATP, aumentando il rapporto ATP/ADP. Nella beta cellula l'ATP agisce come un secondo messaggero, andando ad inibire l'attività di un canale del potassio ATP-dipendente. Questo canale è un complesso costituito da due proteine separate ,una delle quali, SUR1, è una proteina regolatrice e costituisce il recettore per alcuni ipoglicemizzanti orali ( le sulfaniluree ); l' ATP si lega sulla subunità regolatrice SUR1 e inibisce il flusso di ioni K+ verso l’esterno della cellula.
Questo determina un aumento della [K+ ] nella cellula, ne causa la depolarizzazione e l’attivazione di canali del calcio voltaggio-dipendenti, determinando un afflusso di calcio nella cellula. Questi canali si aprono quando il potenziale di membrana scende al di sotto di - 40 mV.
Il rapido aumento del calcio intracellulare stimola l’esocitosi dell’insulina, contenuta in granuli che costituiscono il pool di pronto rilascio.
Cosa succede quando la glicemia scende al di sotto di 5 mmol/l?
Il trasporto di glucosio attraverso GLUT2 si riduce, rallenta l’attività enzimatica della glucochinasi. Ne deriva una ridotta produzione di ATP, cessa quindi l’effetto inibitorio sui canali del potassio ATP-dipendenti, il potenziale di membrana ritorna ai valori di – 60 mV, i canali del calcio voltaggio-dipendenti si chiudono e il rilascio di insulina rallenta.
• variazioni della concentrazione di
glicina , alanina , arginina
L’entrata di questi tre aminoacidi nella cellula causa la depolarizzazione, l’ attivazione dei canali del calcio voltaggio-dipendenti e l’esocitosi dei granuli contenenti insulina. I canali del potassio ATP-dipendenti non sono coinvolti in questo processo.
o alanina e glicina entrano nella cellula mediante un simporto con il sodio; l’ingresso degli ioni sodio è sufficiente a depolarizzare la cellula.
o l’ arginina, che a pH fisologico è un catione, entra nella cellula mediante un trasportatore specifico e depolarizza direttamente la cellula. L’ arginina è il più potente insulino-secretore
Il profilo secretorio dell’insulina è caratterizzato da una modalità di rilascio dell’ormone di tipo:
• pulsatile, in corrispondenza della genesi dei potenziali d’azione.
• bifasico: fase rapida: entro pochi minuti dalla somministrazione di glucosio si osserva un primo rapido aumento dell’insulinemia, dovuto all’esocitosi del pool di granuli di pronto rilascio; fase lenta, più lunga, dovuta al rilascio dell’insulina proveniente dei granuli del pool di riserva. La fase veloce consta del 5-10% dell’insulina contenuta nella beta cellula, la fase lenta rappresenta il maggiore rilascio.
• continuo: una secrezione basale di insulina è mantenuta durante tutta la giornata, tanto che la metà della secrezione insulinica non è associata ai pasti.
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