RUOLI DELL'AROMATASI
L'aromatasi è un enzima della famiglia del citocromo P-450, che catalizza la reazione di sintesi degli estrogeni a partire dagli androgeni (in particolare produzione di estrone da androstenedione e di estradiolo da testosterone) reazione
L'androstenedione è il substrato preferito per l'aromatizzazione e sono necessarie tre molecole di NADPH e tre molecole di ossigeno.
L'aromatasi è presente nelle cellule della granulosa dei follicoli ovarici, sincizi trofoblastici placentari, fibroblasti cutanei e tessuto adiposo, osso (il movimento attiva l'aromatasi e la vitamina D) e cervello (nei ratti implicato nell'attività sessuale, negli uomini correlazione con attività corticali). È un enzima che catalizza la conversione di C 19 steroidi in estrogeni.
La conversione steroidea a livello periferico e il bilancio tra i vari ormoni e i relativi metaboliti possono determinare molteplici effetti secondari.
Il deidroepiandrostenedione (DHEA) è un ormone androgenico ubiquitario dal quale derivano, attraverso diverse vie metaboliche, i vari ormoni sessuali, e riveste pertanto un ruolo fondamentale in donne in età
post-menopausale e in uomini anziani per il mantenimento di un significativo livello di ormoni sessuali. Questa conversione periferica è catalizzata dall’aromatasi.
Ruolo fisiologico degli estrogeni nella donna:
- secrezione delle gonadotropine per ovulazione;
- preparazione tessuti all’azione del progesterone;
- mantenimento della massa ossea;
- regolazione della sintesi delle lipoproteine;
- prevenzione delle atrofie uro-genitali;
- regolazione dell’attività insulinica;
- mantenimento della funzione cognitiva.
L’espressione dell’aromatasi nel tessuto adiposo e nella cute permette una produzione primaria d’estradiolo (estrogeno attivo) in sede extraghiandolare (periferica) e una secondaria a livello del tessuto osseo, ciò incrementa i livelli circolanti di estrogeno.
Durante la menopausa, in cui si assiste ad un esaurimento follicolare, molte di queste funzioni decadono anche se rimane l’espressione dell’aromatasi nei fibroblasti cutanei, nel tessuto adiposo e nel tessuto osseo.
La produzione di estrogeni nelle donne in post-menopausa è da ascrivere quasi completamente all'azione delle aromatasi periferiche (cioè non ovariche). Un ruolo determinante è svolto in questo senso dalle aromatasi del grasso sottocutaneo: esiste infatti una relazione diretta tra body-mass index e livelli ematici di estrogeni (estrone) in donne in post-menopausa.
Ruolo dell’aromatasi nei carcinomi
Un’espressione anomala di aromatasi da parte dei fibroblasti è stata osservata nei Ca mammari e Ca endometriali, nei quali si è osservato un aumento della concentrazione locale di estrogeni che promuovono appunto la crescita ormono-dipendente di queste lesioni.
Con obesità e età aumenta la conversione, catalizzata dall’aromatasi, dell’androstenedione in estrone, questa è una relazione molto importante per l’aumentata incidenza del Ca dell’endometrio in donne obese e anziane.
Ci sono anche evidenze del ruolo che hanno gli estrogeni nella promozione del tumore alla mammella, è stata dimostrata una maggiore attività dell’aromatasi nel parenchima prossimale alla lesione neoplastica ed un’attività minore nel parenchima distale.
Per questo motivo nel trattamento dei Ca della mammella, oltre agli antagonisti degli estrogeni, vengono anche utilizzati inibitori dell’aromatasi.
Ruolo dei metaboliti di estrone ed estradiolo
Un metabolita di estrone ed estradiolo è il 16 alfa-idrossiestrone, che a causa del legame covalente con il proprio recettore provoca una risposta biologica persistente che consiste in una stimolazione della crescita mitogenica tumorale. Altri prodotti di conversione dell’estrone e dell’estradiolo sono gli estrogeni 2-idrossilati quali il 2-idrossiestrone e il 2-idrossiestradiolo. Al contrario del 16 alfa-idrossiestrone, queste forme idrossilate sembra che inibiscano l’effetto mitogeno stimolante sulle lesioni neoplastiche. Il 2-idrossiestrone mostra quindi proprietà anti-tumorali ed è quindi considerato un anti-estrogeno.
Questa correlazione è stata osservata in caso di ca mammario ma è stata anche dimostrata una correlazione con la PPR ( papillomatosi respiratoria ricorrente) patolagia la cui eziologia è da ascrivere all’HPV papilloma virus umani ( tipo 6 e tipo 11) il decorso clinico di questa patologia è molto variabile da casi molto blandi a casi molto più severi.
Recenti studi sull’efficacia terapeutica dell’ indolo3carbinolo hanno dimostrato che l’effetto positivo che questa sostanza ha è da correlarsi al fatto che l’indolo-3-carbinolo modifica il sito recettore dell’idrossilazione dell’estradiolo, diminuendo la produzione del 16-α-idrossiestrone, a favore della produzione del 2-idrossiestrone.
é stata dimostrata una relazione tra il rapporto del metabolismo degli estrogeni (2-idrossilazione/16 α-idrossilazione) e gravità della PRR.
Nei casi in cui il rapporto 2-idrossilazione/16 α-idrossilazione sia inferiore all’unità si hanno forme cliniche severe, mentre quando questo rapporto è superiore a tre si registrano decorsi benigni
Altra correlazione con le lesioni neoplastiche è stata dimostrata nei tumori della cervice uterina correlata con l'HPV, infatti gli estrogeni incrementano l’espressione delle proteine virali e l'HPV 16 incrementa la conversione dell’estradiolo a 16 α-idrossiestrone, capacità mostrata proprio dalle cellule della zona di trasformazione. Comunque per la relazione cancro cervicale-HPV16, sono in corso studi per definire i fattori in grado di influenzare l’esito dell’interazione virus-ospite (articolo correlato).
16 alfa idrossiestrone e ca mammario
Diversi studi dimostrano come la presenza dell'idrossilazione in posizione 16 possa influenzare la crescita cellulare ed avere quindi un'azione mitogena. Infatti il 16 alfa idrossiestrone legandosi al recettore estrogenico intranucleare induce un'attivazione continua ed incontrollata dell'attività cellulare che a lungo andare può portare allo sviluppo di carcinoma. E' stato dimostrato come fattore di rischio un rapporto sbilanciato tra 2 a idrossiestrone e 16 a idrossiestrone a livello urinario.
Altri studi hanno dimostrato che non c'è associazione tra rapporto alterato 2:16 OH e altri fattori di rischio per ca mammario, quali l'età o BMI.
Particolari isoforme di citocromo P450 si occupano di idrossilazioni in posizioni differenti durante il metabolismo degli estrogeni. In particolare il CYP2C9 è correlato con l'idrossilazione in posizione 16. La presenza quindi di questa isoforma può essere considerata un altro fattore di rischio di sviluppare il tumore.
In conclusione le donne che idrossilano prevalentemente in posizione 2 sembrano essere piu' protette rispetto all'idrossilazione in posizione 16.
Ruolo dell’estradiolo nell’omeostasi del tessuto osseo
La massa ossea durante tutta la vita subisce un continuo rimodellamento durante il quale si assiste ad un equilibrio tra produzione e riassorbimento, il picco di massa ossea si ha intorno ai 16-18 anni, nell’anziano questo equilibrio viene a mancare e si ha una prevalenza del processo del riassorbimento sulla deposizione, si tratta di un processo lungo e graduale, che coinvolge sia l’osso spugnoso che quello compatto, il risultato in molti casi è l’osteoporosi.
L’estradiolo è implicato nella crescita, nella maturazione e nella differenziazione dei condrociti:.
E’ stato dimostrato tramite studi di biologia molecolare che i condrociti di femmine hanno maggiore espressione dell’m-RNA codificante l’aromatasi rispetto a condrociti maschili.
È stato anche dimostrato che coltivando in vitro condrociti di ratto
(femmine-maschi) e aggiungendo al terreno di coltura 1 alfa25(OH)2 D3
nei condrociti di ratto femmine si aveva un aumento anche della produzione di estradiolo mentre nei condrociti di ratto maschi ciò non aveva alcun effetto. Questo supporta l’ipotesi che l’estradiolo sia un regolatore locale della crescita dei condrociti.
Aromatasi e risposta immunitaria
Altra peculiarità da sottolineare è che linfociti e monociti di soggetti femminili sono caratterizzati da una più elevata attività mitogena e capacità reattiva nei confronti degli antigeni (ciò spiega anche maggiore incidenza di patologie immuno-mediate nel sesso femminile). Queste evidenze portano a pensare ad un ruolo fondamentale degli ormoni sessuali nella risposta immunitaria.
E’ stato infatti dimostrato che gli estrogeni in concentrazioni fisiologiche aumentano la risposta immunitaria. In pazienti affetti da patologie immuno-mediate di tipo sistemico l’estradiolo induce un aumento della produzione di IgG e IgM da parte dei monociti isolati da sangue periferico.
Inoltre gli estrogeni, in dose fisiologica, sono in grado di stimolare la produzione di metalloproteinasi e la secrezione di IL6 da parte dei fibroblasti umani di tipo sinoviocitico, mentre a dosi farmacologiche questa produzione viene diminuita.
L’attività aromatasica sembra essere correlata alla maturazione dei monociti, infatti questo enzima è stato trovato espresso nei macrofagi periferici, anche se non è presente nei monociti da cui derivano.
È stato inoltre dimostrato che alti livelli di DHEA a livello dei macrofagi inibiscono in modo significativo l’aromatasi, e sembrano svolgere un ruolo immunomodulatore.
Una stimolazione importante invece è data dalle citochine infiammatorie a livello dei tessuti periferici, mentre nei tessuti ricchi di macrofagi è stata riscontrata una significativa correlazione tra l’attività aromatasica e la produzione di IL6 (interleuchina 6).
E’ scoperta anche la presenza dell’aromatasi a livello dei sinoviociti, dove un aumento della sua attività, indotta dalle citochine infiammatorie prodotte localmente ( TNF alfa, IL 1 beta), può spiegare l’alterato rapporto che si riscontra tra androgeni ed estrogeni nel liquido sinoviale.
Regulation of aromatase induction by nuclear receptor coregulator PELP1. 2010
Giulia POLAROLO, Susanna FARINA
