Gli estrogeni (17beta-estradiolo (17beta-E2), l’ estrone (E1) e l' estriolo (E3)) sono piccole molecole idrofobiche la cui azione è mediata da specifici recettori nucleari (nERalpha e nER beta) e da un recettore di membrana (mER).
Nel caso in cui gli estrogeni diffondano rapidamente attraverso la membrana plasmatica delle cellule bersaglio e si leghino ai loro RECETTORI NUCLEARI, questi dissociano i complessi che li mantengono inattivi (hsp e immunofilina).
Il legame recettore-ligando promuove cambiamenti conformazionali che inducono il recettore a omo-, etero-dimerizzare, a traslocare nel nucleo e:
1- a legare il DNA su specifiche sequenze, chiamate elementi di risposta all’ormone (estrogen responsive elements, ERE), sul promotore dei geni target insieme a coattivatori.
Inoltre nER media l’espressione precoce di FOXA1, proteina necessaria per la sua azione su geni estrogeno regolati.
Anche fattori di crescita extracellulari, attraverso PKA, MAPK, A-CDK2, inducono la fosforilazione dell’N-terminale di nER modulando così:
- la sua funzione (inclusa la downregolazione via ubiquitina-proteasoma);
- la sua localizzazione; la sua dimerizzazione e
- la sua attività trascrizionale.
Anche modificazioni dei coregolatori associati al recettore modulano i suoi effetti a seconda del tipo cellulare e del tempo;
2- ad interagire direttamente (proteina-proteina) con altri fattori di trascrizione attraverso i quali si ha modulazione dell’espressione genica.
Sul RECETTORE di MEMBRANA vi sono due ipotesi:
- è ER classico traslocato in membrana grazie a proteine adattatrici (shc, IGF-1, striatina);
- è un recettore che risponde agli estrogeni ma è strutturalmente diverso da nER, GPCR30 (recettore a sette passi trasmembrana associato a proteine G).
Gli estrogeni attraverso mER possono agire su:
- MAPK (ghiandola mammaria, endotelio, adipociti);
- PKA (neuroni, intestino);
- PKC;
- PI3K (endotelio).
Attraverso queste vie, in maniera tessuto dipendente, mER regola:
1- fattori di trascrizione, tramite fosforilazione (CREB, SRF-ELK1, AP1, STAT1-3-5, nER);
2- nER;
3- coregolatori di nER (c-fos, ciclina D1).
Anche altri ormoni possono avere recettori di membrana (ormone tiroideo, progesterone, androgeni, glucocorticoidi, vitamina D3, aldosterone) i quali trasducono un segnale attraverso le vie delle MAPK, PI3K, PKA indicando quindi un possibile crosstalk.
figura riassuntiva
Ooforectomia aumenta mortalità complessiva
L'ooforectomia bilaterale praticata nel corso dell'isterectomia per patologie benigne è associata ad una diminuzione del rischio di tumori mammari ed ovarici, ma anche ad un aumento del rischio di mortalità complessiva, coronaropatie e tumori polmonari. Si tratta di una pratica comune volta alla prevenzione del susseguente sviluppo di tumori ovarici; l'ooforectomia prima della menopausa provoca un'improvvisa riduzione della produzione di estrogeni ed androgeni endogeni. Una menopausa più tardiva è stata associata ad una riduzione del rischio di coronaropatie ed ictus, ed è stato dimostrato che anche la preservazione della funzionalità ovarica è associata ad una diminuzione del rischio di coronaropatie. Al contrario, non è stato mai dimostrato che l'ooforectomia possa essere associata ad un prolungamento della sopravvivenza. La chirurgia preventiva non andrebbe praticata se non garantisce chiari benefici al paziente: dato che solo negli USA 300.000 donne all'anno vengono sottoposte ad ooforectomia elettiva, quanto rilevato ha importanti implicazioni a livello di sanità pubblica. (Obstet Gynecol. 2009; 113: 1027-37)
Metabolism of testosterone to estradiol
The bones and the brain are two important tissues in humans where the primary effect of testosterone is by way of aromatization to estradiol (17ß-estradiol) (also estradiol).
Estradiol, like other steroids, is derived from cholesterol.
- After side chain cleavage and utilizing the delta-5 pathway or the delta-4 pathway androstenedione is the key intermediary. A fraction of the androstenedione is converted to testosterone by an enzyme called 17ß-HSD, which in turn undergoes conversion to estradiol by an enzyme called aromatase figure 4.
- Alternatively, androstenedione is "aromatized" to estrone, which is subsequently converted to estradiol by 17ß-HDS. Cytochrome P-450 aromatase (P450arom),is key enzyme for estrogen biosynthesis:
- This protein localizes to the endoplasmic reticulum and catalyzes the last steps of estrogen biosynthesis, three successive hydroxylations of the A ring of androgens.
- Mutations in this gene can result in either increased or decreased aromatase activity; the associated phenotypes suggest that estrogen functions both as a sex steroid hormone and in growth or differentiation.
- Is encoded by a single gene, namely the CYP19 gene, localized on 15q21.2. The human CYP19 gene spans about 123 kb with a coding region of 9 exons. Although there are a number of alternative first exons and nine different transcriptional start sides with individual promoters that permit tissue-specific regulation of expression, the protein expressed in these various tissue sites (placenta, adipose tissue, brain, bone, ovary, etc.) is the same regardless of the promoter used.
- P450arom catalyzes the conversion of testosterone to estradiol, of androstenedione to estrone, and of 16a-hydroxylated dehydroepiandrosterone to estriol. As not only androgens but also estrogens are of importance, particularly in the male pubertal development, including bone changes which were classically considered mostly androgen dependent (15) .
Aromatization of testosterone to estradiol is though to mediate some of the effects of testosterone on bone mineral density, pituitary gonadotropin secretion, high-density lipoprotein (HDL) cholesterol levels, and some aspects of brain function ( 16 , 17 ). Aromatase activity in the testis is regulated by gonadrotropins and in monotesticular tissues by increasing body adiposity (18) .
Figure 4. Estradiol is formed in the ovaries by monooxygenase oxidation to the C-19 aldehyde, follwed by hydroxylation at C-2. Elimination of formate results in aromatization of ring A, to give estradiol.
