Copper
Inorganic Ions Metabolism

Author: Emanuela Viglietta
Date: 25/03/2008

Description

Copper is an essential metal that plays a fundamental role in human biochemistry. The average daily diet contains 0,9 mg of copper, which is absorbed from the stomach and duodenum and appears in the portal circulation bound to albumin and transcuprein. Then it is rapidly extracted by the liver in first-pass kinetics. A little part is not transferred into hepatocyte, but it’s excreted by urine.

Copper is trasported into the cells by the integral membrane protein Ctr1, which is an homotrimer. It is composed by nine transmembrane domains forming a pore in the lipid bilayer, and by several methionine residues that bind copper. Within the cells it is incorpored into metallothionein, which contains many cysteine residues with sulfhydryl groups that allow it to bind heavy metals: at high concentrations, copper can stimulate metallothionein synthesis.
When it is in the cells, copper is bound by chaperones:

  • CCS, which transports it to Cu/Zn-binding superoxide dismutase 1(SOD1);
  • COX17, involved in the copper transfer to the mitochondrial cytochrome c oxidase
  • ATOX1, which transfers it to copper trasporting ATP-ase (ATP7B in hepatocyte and ATP7A in other cells),an enzyme found in Golgi apparatus. Within the hepatocyte, ATP7B provides the metal to essential cuproenzymes and mediates the excretion of excess intracellular copper into plasma (incorpored in ceruloplasmina) and into bile. Mutations in ATP7A or ATP7B disrupt its homeostatic balance, resulting in copper deficiency ( Menkes disease ) or copper overload (Wilson’s disease).

Some enzymes require copper as cofactor:

  • cytochrome c oxidase, the last enzyme in the respiratory electron transport chain
  • Cu/Zn-binding superoxide dismutase: degrades superoxide to yield peroxide and oxygen, i this way it protects against free-radical damage to proteins, membrane lipids, and nucleic acids.
  • ceruloplasmin: exhibits a copper-dependent oxidase activity, which is associated with possible oxidation of Fe2+ (ferrous iron) into Fe3+ (ferric iron)
  • mono amino oxidase, involved in catabolism of catecholamines and serothonin
  • diamino oxidase
  • lysil oxidase: plays a critical role in the biogenesis of connective tissue matrices by crosslinking the extracellular matrix proteins, collagen and elastin
  • dopamina beta-hydroxylase W
  • tyrosinase: catalyzes the production of melanina and other pigments from tyrosine by oxidation
  • coagulation factor V and VIII

Associations of Dietary and Serum Copper with Inflammation, Oxidative Stress, and Metabolic Variables in Adults 2008 Bo

Copper and Cox

Copper enzymes

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Role in Iron Metabolism

Role of the multicopper oxidases in the iron cycle

  • Ceruloplasmin (Cp)
  • ceruloplasmin homologue hephaestin (Hp)

New Roles for Metabolism in Cell Proliferation, Signaling, and Disease 2008

transcription factors that mediate copper-induced cell proliferation have not been identified in mammals. Here we show that antioxidant-1 ( Atox1 ), 2008

Deficiency

Menkes Disease

Links

Poisoning of Mankind: Blood Types, Copper Deficiency, Evolution Theory, Global Warming, Shroud of Turin & Illuminati

Copper: The Maligned Mineral 1994

Comments
2009-06-16T11:38:43 - Gianpiero Pescarmona

Il rame introdotto con la dieta viene assorbito a livello del tratto intestinale superiore , dove si lega strettamente all’albumina sierica, la quale, assieme ad altre proteine di trasporto, tra cui la transcupreina, veicola il rame nei tessuti. La maggior parte del metallo assorbito viene trasportata a livello epatico, ove viene incorporata nella apoceruloplasmina, precursore della ceruloplasmina, una glicoproteina di 132 kDa contenente sei atomi di rame. La maggior parte del rame ingerito viene escreto attraverso la bile, mentre solo una piccola quantità è escreta con l’urina. Il rame in eccesso, a livello intestinale e epatico, viene probabilmente dapprima complessato con il glutatione e successivamente con le metallotionine, proteine a basso peso molecolare ricche di cisteina, indotte da metalli pesanti. Il rame come metallo libero non è presente a livello cellulare, in quanto sempre legato a un peptide o una proteina. L’eccesso di rame nei tessuti porta alla produzione di radicali liberi dannosi con conseguenti danni al DNA. Ogni passaggio del trasporto del rame richiede una specifica proteina: recettori cellulari, trasportatori di membrana coinvolti nel ingresso e fuoriuscita di metalli e una serie di trasportatori intracellulari.
Il rame è introdotto nella cellula mediante una proteina di membrana detta CTR1, specifica per il rame, la quale forma un omotrimero con un poro al centro che permette l’ingresso del metallo. Una serie di chaperoni per il rame a basso peso molecolare trasportano il metallo ai suoi bersagli specifici: CCS trasporta il rame nella superossido dismutasi SOD1 e COX17 nei mitocondri per l’incorporazione nel citocromo ossidasi c mentre ATOX1 veicola gli ioni rame verso le Cu—ATPasi (ATP7A e ATP7B) localizzate a livello dell’apparato di Golgi, per la loro incorporazione nella ceruloplasmina e ai fini di una corretta sintesi dei cuproenzimi. Le due ATPasi ATP7A e ATP7B, contenenti ciascuna sei siti di legame per il rame, risultano difettose nelle due patologie congenite del metabolismo rameico, rispettivamente il morbo di Menkes e il morbo di Wilson.
La sindrome di Menkes è causata da un difetto del gene di ATP7A localizzato sul cromosoma X, locus Xq13.3. Sono state individuati vari tipi di mutazioni, delezioni, sequenze missense e nonsense, duplicazioni etc. La forma di mutazione più frequente consiste nella delezione di zone più o meno ampie. Il deficit di ATP7A risulta nell’impossibilità di trasportare il rame al di fuori delle cellule, in particolare gli enterociti, primo sito di assorbimento, con conseguente deficienza di rame a livello sistemico e carenza di ceruloplasmina e enzimi contenenti rame
Il morbo di Wilson, malattia a trasmissione autosomica recessiva, è dovuta ad un’anomalia dell’ATPasi ATP7B, codificata dal gene omonimo sito sul cromosoma 13, locus 13q14.3.
A livello epatico ATP7B è necessaria per l’incorporazione del rame nell’apoceruloplasmina, precursore della ceruloplasmina, metallo proteina implicata nello smaltimento e detossificazione dei metalli, in particolare del ferro. Le mutazioni identificate sono più di 150, tra le quali la più frequente nella popolazione europea è la mutazione puntiforme missense istidina1069glutamina, rappresentando circa il 30% di tutte le mutazioni.
L’importanza biologica evolutiva del rame è legata prevalentemente al suo ruolo nella sintesi del citocromo c, componente terminale della catena respiratoria.

- Yasuhiro Nose et al., Structure of the Ctr1 copper trans‘PORE’ter reveals novel architecture, TRENDS in Biochemical Sciences (2006) link
- Diane W Cox, Disorders of copper transport, British Medical Bulletin 55:544-555 (1999)
- Diane W. Cox, Genes of the Copper Pathway, Am. J. Hum. Genet. 56:828-834, 1995, link
- Judith R Turnuld, Human whole-body copper metabolism, Am J Clin Nutr 1998;67(suppl):960s-4s
- Joel M. Walker, Ruslan Tsivkovskii, Svetlana Lutsenko, Metallochaperone Atox1 Transfers Copper to the NH2-terminal Domain of the Wilson’s Disease Protein and Regulates Its Catalytic Activity,THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY Vol. 277, No. 31, Issue of August 2, pp. 27953–27959, 2002
Siti web:
* Cytochrome Oxidase Homepage
* The Lutsenko Laboratory
* Genetic Home Reference
* Wikipedia

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