1) Definizione del paziente e della storia
sesso: femmina
Anno di nascita : 1955
Peso: 64 Statura: 1,63 BMI: 24
Anamnesi patologica prossima
Emicrania da trent'anni
Dolori articolari
Secchezza oculare e delle fauci
Mani e piedi freddi
Esami di laboratorio (07/12/2012)
omocisteina : 19 umol/L
Vitamina B12 : 299 pg/mL
folati : 3,7 ng/mL
globuli bianchi : 5,3
globuli rossi : 4,59
Hb : 14 g/dL
ematocrito : 42%
MCV : 91,9 fL
MCH : 30,5 pg
MCHC : 33,2%
piastrine : 242
colesterolo totale : 225 mg/dL
trigliceridi : 55 mg/dL
acido urico : 3,4 mg/dL
glicemia : 90 mg/dL
creatinina : 0,71 mg//dL
Anamnesi patologica remota
6 anni: adenoidectomia
21 anni: tonsillectomia
25 anni: miomectomia per fibroma uterino
26-28 anni: tre aborti
28 anni: rimozione di fibroadenoma al seno sx
33 anni: parto cesareo
39 anni: isterectomia
in tal modo la sequenza temporale degli eventi è chiara e il legame con l'età è istintivo.
Anamnesi familiare
padre 88 anni con defibrillatore per un infarto nel 2000 e soffre di gotta
madre 81 con fibrillazione atriale
due fratelli in salute
Anamnesi fisiologica
casalinga
non fumatrice
pratica moderata attività fisica
2) Le basi molecolari degli eventi descritti, tenendo conto di tutti i sintomi ed utilizzando i link alle informazioni pertinenti
MTHFR
La metilentetraidrofolatoreduttasi è un enzima codificato dal gene MTHFR situato sul cromosoma 1. Questo enzima converte il 5,10-metilentetraidrofolato a 5-metiltetraidrofolato che serve per la rimetilazione dell'omocisteina in metionina. È quindi un'enzima strettamente dipendente dall'acido folico e per ciò viene coinvolto anche nella sintesi, metilazione e riproduzione del DNA. Ha un notevole polimorfismo e la forma più frequente è C677T. Questo causa la formazione di una proteina con ridotta attività che producendo minor concentrazioni di 5-metiltetraidrofolato causa iperomocisteinemia che si accumula perchè non riesce ad essere trasformata in metionina.
SEGNI E SINTOMI CAUSATI DALL'IPEROMOCISTEINEMIA
L' omocisteina aumenta il rischio trombotico e cardiovascolare per diverse ragioni:
-risulta essere altamente lesiva per l’endotelio
-sembra che da una parte antagonizzi la sintesi e la funzione dell’ossido nitrico endoteliale, riducendo in tal modo l’azione vasodilatante ad esso legata, e, dall’altra, provochi la formazione dell’anione superossido, precursore del radicale citotossico perossinitrito, con conseguente aggravamento dello stress ossidativo
-un possibile meccanismo attraverso il quale l’omocisteina favorisce l’aterosclerosi potrebbe essere quello legato alla proliferazione delle cellule muscolari lisce, che a sua volta determina un aumento dell’adesione endoteliale con un incremento della deposizione di LDL e formazione di cellule schiumose
-sembrerebbe inoltre agire direttamente sull’attivazione piastrinica con un aumento sia dell’adesione che dell’aggregazione
-il meccanismo attraverso il quale l’omocisteina porta alla formazione di trombi sembra essere legato all’attivazione del fattore V endoteliale, all’inibizione della proteina C e alla riduzione dell’attività dell’antitrombina III
- EMICRANIA
Recenti studi hanno scoperto una relazione tra il polimorfismo, l'iperomocisteinemia e l'emicrania con o senza aura. La paziente in questione presenta iperomocisteinemia (19 umol/L) che è stata valutata essere un fattore di rischio per l'emicrania; infatti in questo studio è stata valutata la frequenza del C677T e l'associazione con l'aumento dell'omocisteina nei pazienti che soffrono di emicrania, sono arrivati alla conclusione che l'iperomocisteinamia è significativamente molto più frequente nei pazienti con emicrania e con il polimorfismo.
Frequency of the C677T variant of the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene in patients with migraine with or without aura - a preliminary report. 2012
- DOLORI ARTICOLARI
Sono spiegati dal fatto che l'omocisteina va a danneggiare la parete vascolare, altera l'aggregazione piastrinica, va ad agire sulla vasodilatazione mediata dall'ossido nitrico causando scarsa ossigenazione che provoca dolori articolari.
- ABORTI SPONTANEI RICORRENTI
Vi è una significativa associazione tra MTHFR C677T e gli aborti dimostrata da questi recenti studi. Uno studio ha preso in considerazione due popolazioni di pazienti, l'una presentante aborti ricorrenti e l'altra con gravidanze portate a termine correttamente. Calcolando la presenza del polimorfismo in entrambe le popolazioni hanno trovato una netta differenza tanto da poter dire che omozigosi ed eterozigosi del C677T aumenta il rischio di aborto.
Association study between methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and unexplained recurrent pregnancy loss: A meta-analysis. 2013
Methylenetetrahydrofolate Reductase C677T and A1298C Mutations in Women with Recurrent Spontaneous Abortions in the Northwest of Iran. 2012
MTHFR C677T polymorphism and recurrent early pregnancy loss risk in north Indian population. 2012
SEGNI E SINTOMI CAUSATI DALLA CARENZA DI ACIDO FOLICO
L' acido folico è una vitamina assunta con la dieta ed è necessaria per la sintesi, riparazione e metilazione del DNA e per il metabolismo dell'omocisteina. Questa vitamina è sovente coinvolta come cofattore enzimatico in reazioni metaboliche ed ha un pathway molto complesso in cui è presente la MTHFR che a partire dalla 5,10-metilentetraidrofolato produce 5-metiltetraidrofolato. Il 5,10-metilentetraidrofolato interviene come cofattore della timidilato sintasi la quale preleva da questo il metile, traducendolo a diidrofolato, e ne catalizza il traferimento su dUMP producendo dTMP. Il 5-metiltetraidrofolato, insieme alla vitamina B12, è cofattore dell'omocisteina metiltrasferasi che metila l'omocisteina a metionina, demetilando il cofattore a tetraidrofolato.
- MCV ALTO
Nel caso in questione i folati sono 3,7 ng/mL, non escono dal range di normalità del laboratorio ma sono comunque bassi. L'inadeguata sintesi del DNA spiega il valore del MCV di 91,9fL, ai limiti superiori della norma.
SEGNI E SINTOMI CAUSATI DALLA CARENZA DI ACETILCOLINA
L' Ach è un neurotrasmettitore del SNC e SNP. Presenta due tipi di recettori, uno muscarinico a livello delle sinapsi postgangliari e uno nicotinico a livello delle giunzioni neuromuscolari e delle sinapsi gangliari.
Viene sintetizzato a partire dalla colina attraverso l'enzima colina acetiltransferasi.
Nel polimorfismo MTHFR si ha una riduzione della colina per riduzione della metionina a favore invece della crescita di omocisteina, questo va a inficiare sulla trasformazione della fosfatidiletanolamina in fosfatidilcolina, precursore della suddetta colina.
- SECCHEZZA OCCHI E BOCCA
Attraverso i recettori muscarinici (M3) l'Ach normalmente stimola la secrezione delle ghiandole lacrimali e salivari ma se vi è un deficit causato dal polimorfismo questo meccanismo si inceppa.
In questo studio che riguarda la sindrome di Sjögren in cui sono presenti secchezza oculare e delle fauci, sono coinvolti degli anticorpi contro i recettori muscarinici. Questi anticorpi vanno a ridurre la possibile funzione dell'Ach sulla ghiandola causando così gli stessi effetti che provocherebbe un deficit di quest'ultima.
Inhibitory effects of muscarinic receptor autoantibodies on parasympathetic neurotransmission in Sjögren's syndrome. 2000
- MANI E PIEDI FREDDI
La mancanza della vasodilatazione generale che l'Ach effettua causa la comparsa di questo sintomo fastidioso per il paziente.
- ELEVATA EMOGLOBINA
Nel nostro caso l'emoglobina non supera i range di normalità imposti dal laboratorio ma è comunque vicino ai limiti superiori essendo 14 g/dL in una donna. Questo può essere spiegato dalla ridotta vasodilatazione causata dalla riduzione dell'Ach che va a coinvolgere anche il circolo polmonare riducendo così l'ossigenazione del sangue.
3) Eventuali proposte di terapia, volta al ripristino delle condizioni ottimali
Dieta integrata con la colina che ossidata a betaina permette la trasformazione dell'omocisteina in metionina. La colina negli alimenti si ritrova nei semi di soya, nel tuorlo d'uovo e nel fegato di vitello e tacchino. E' poi presente anche nella lecitina o in preparati farmacologici. Nel caso dell'acido folico invece bisogna valutare minuziosamente la situazione e “andarci con i piedi di piombo” perchè uno studio americano ha riscontrato un aumento del rischio di sviluppo di carcinoma mammario nelle donne con MTHFR 677T e un'elevata concentrazione di folati. I folati si possono trovare nelle frattaglie, nelle verdure a foglia verde, nei legumi e nelle uova ma bisogna stare attenti che essendo una proteina termolabile spesso la cottura di questi cibi ne riduce notevolmente la concentrazione, bisognerebbe quindi consumare i cibi crudi. La sua assunzione a stomaco vuoto migliora l'assorbimento poichè numerosi cibi e bevande vanno ad interferire sul suo assorbimento a livello del digiuno. Esistono poi anche dei preparati farmacologici e in alcuni paesi stranieri è d'obbligo la fortificazione delle farine.
I primi miglioramenti che la paziente ha riscontrato sono stati minor fastidio oculare e di salivazione e migliore riposo durante la notte. Quest'ultimo potrebbe essere associato ad una migliore produzione di Ach a livello del SNC poiché questa sembra essere coinvolta nella modulazione della fase REM del sonno. ( Effects on sleep of acetylcholine perfusion of the locus coeruleus of cats. 1982 )
