DEFINITION
Per Iperplasia Congenita Surrenalica si intende un gruppo di disordini a trasmissione autosomica recessiva derivati dall’ alterazione di uno degli enzimi necessari alla sintesi del cortisolo nella corteccia surrenalica. In piu’ del 90% dei casi alla base vi è un deficit della 21-Idrossilasi (chiamato anche CYP21A2), un citocromo localizzato nel reticolo endoplasmatico che catalizza la conversione del 17-idrossiprogesterone a 11 deossicortisolo (un precursore del cortisolo ) e la conversione del progesterone a deossicorticosterone (un precursore dell’ aldosterone ).
EPIDEMIOLOGY
È una malattia rara.
In recenti studi l’incidenza stimata per le Forme Classiche varia tra 1:12099 e 1:23044 (con l’eccezione dei paesi asiatici dove l’incidenza arriva a 1:43764). Negli studi di screening neonatale effettuati in tutto il mondo e riportati da Pang e Clark l’incidenza stimata è di 1:14199 nati vivi per i pazienti omozigoti , 1:60 per i soggetti eterozigoti, con una frequenza genica di 0.0083. In due popolazioni, i Yupik Eskimos (Alaska) e la popolazione di La Réunion (France), è stata riscontrata un’incidenza più elevata della norma (1:282 e 1:2141 rispettivamente).
La frequenza di forme Non Classiche è stata valutata essere di 1:27 per gli ebrei Ashkenazi, 1:53 per gli ispanici, 1:63 per la Yugoslavia, 1:333 per gli italiani e 1:1000 per gli altri caucasici. Questi studi suggeriscono che più del 1% della popolazione è eterozigote e portatrice dell’allele NC. Tuttavia l’incidenza può variare in modo significativo tra diverse popolazioni.
SYMPTOMS
La clinica è caratterizzata da un ampio spettro fenotipico.
Nella variante più grave si assiste al difetto di sintesi dell’aldosterone e per tal motivo viene definita Forma con Perdita di Sale (“Salt-Wasting type”).
Nel caso in cui i livelli di aldosterone siano normali si parla di Forma con Virilizzazione Semplice (“Simple Virilizing type”).
Vi è infine una terza variante definita Forma Non Classica o Criptica caratterizzata da una insorgenza tardiva o addirittura dalla sola presenza di alterazioni biochimiche senza manifestazioni cliniche associate (in puo’ esser individuata solo tramite l’utilizzo di screening neonatali, l’asintomatologia è dovuta ai valori pressocchè normali del 17-idrossiprogesterone).
I soggetti affetti in Eterozigosi hanno invece valori ormonali leggermente sopra la norma con scarsa o nulla sintomatologia clinica (recentemente si stanno eseguendo trials per valutare se esista una maggiore incidenza di segni di iperandrogenismo in questi soggetti rispetto alla popolazione normale)
Perdita di Sale: manca l’azione dell’aldosterone sull’ omeostasi renale con conseguente ipovolemia, iponatremia, ipotensione arteriosa, iperkaliemia, ritenzione di H+ con acidosi, anoressia, vomito (compensatorio all’ acidosi), disidratazione e shock.
Il deficit di cortisolo inoltre determina una riduzione della funzione cardiaca, una scarsa risposta vascolare alle catecolamine e una diminuita velocita’ di filtrazione glomerulare.
Ambiguità Genitale: si manifesta nelle femmine che sottoposte ad alti livelli di androgeni presentano parziale fusione delle grandi labbra e ipertrofia clitoridea con normale sviluppo dell’ utero, delle tube di Falloppio e delle ovaie. I maschi invece non presentano segni di malattia ad eccezione di una variabile e incostante iperpigmentazione cutanea.
Virilizzazione Post-Natale: l’elevata concentrazione di ormoni sessuali determina inoltre una aumentata velocità della crescita e una aumentata età scheletrica accompagnata però da una precoce saldatura epifisaria (dovuta alla conversione periferica da parte dell’aromatasi degli andorgeni in estrogeni) con ipostaturismo finale. Si osserva un precoce sviluppo di peli pubici e ascellari (irsutismo e voce roca nelle femmine) associati a problemi riproduttivi caratterizzati da amenorrea o oligomenorrea attualmente corretti con terapie chirurgiche , farmacologiche e psicologiche (e che in oltre 70% dei casi permettono di portare a termine una gravidanza) mentre generalmente gli uomini hanno una normale funzione gonadica.
DIAGNOSIS
- EO
- Esami ormonali basali:
- Dosaggio del 17-OH-Progesterone > 300 nmol/l (v.n. 0,3-15,8 nmol/l)
- Aumento di androstenedione, testosterone, progesterone
- Riduzione di cortisolo, corticosterone, aldosterone
- Aumento della PRA e dell’ACTH
- Test Ormonali:
- ACTH test (250 μg ev) con dosaggio del 17-OH-Progesterone che aumenta esageratamente
PATHOGENESIS
Provocata da mutazioni ereditate con modalità autosomica recessiva, che coinvolgono il gene dell’enzima 21-Idrossilasi. L’accumulo dei substrati di questo enzima (che non viene trascritto) e la loro conversione in androgeni (soprattutto) sono causa della clinica; la ridotta produzione di cortisolo provoca un aumento della secrezione ipofisaria di ACTH (che stimola il trofismo e la funzione dei surreni) e di conseguenza iperplasia della corteccia.
Nelle forme gravi di iperplasia congenita virilizzante la secrezione di cortisolo può essere così compromessa da dare luogo a iposurrenalismo nonostante sia presente l’iperplasia surrenalica.
MUTAZIONI GENETICHE
Le mutazioni del gene che codifica il CYP21 (CYP21A2), localizzato nell’estremamente polimorfico Complesso di Istocompatibilità HLA-B sul cromosoma 6p insieme allo pseudo gene CYP21P (CYP21A1P), sono responsabili del deficit di 21-Idrossilasi.
Sebbene il CYP21 e il CYP21P abbiano il 98% della sequenza nucleotidica uguale, il secondo ha accumulato successive mutazioni (delezioni, mutazioni non-senso , ecc…) che inattivano totalmente il prodotto del suo gene. Le mutazioni del CYP21P possono coinvolgere anche lo splicing dell’mRNA o la sequenza di amminoacidi.
La maggior parte delle mutazioni che causano il deficit di 21-Idrossilasi derivano da ricombinazioni tra il CYP21 e il CYP21P (conversione genica e formazione di geni ibridi non funzionanti).
Il CYP21 è uno dei geni umani più polimorfici: nello sperma sono riscontrabili ricombinazioni spontanee tra il CYP21 e il CYP21P in 1/1000-100000 cellule. Nei pazienti l’1-2% degli alleli mutati sono frutto di mutazioni spontanee di cui non sono portatori i genitori; nonostante ciò è molto importante accertare il genotipo dei genitori per una consulenza prenatale.
CORRELAZIONE GENOTIPO-FENOTIPO
Le mutazioni del CYP21 possono essere raggruppate in tre categorie in base al livello di attività enzimatica prevedibile con studi di mutagenesi e di espressione in vitro.
# Mutazioni come delezioni o mutazioni nonsense che inattivano completamente l’enzima; queste sono quasi sempre associate a perdita di sali.
# Il secondo gruppo consiste soprattutto di mutazioni con perdita di senso che riducono l’attività enzimatica all’1-2% del normale; queste mutazioni consentono un’adeguata sintesi dell’aldosterone e sono quelle tipiche dei pazienti con virilizzazione semplice.
# Mutazioni che producono enzimi con un’attività pari al 20-60% del normale, queste mutazioni sono associate con i quadri non classici.
Confrontando gli eterozigoti per diverse mutazioni del CYP21 questi di solito hanno fenotipi sovrapponibili, compatibili con la presenza del più lieve dei difetti genici.
Sebbene il deficit di 21-idrossilasi sia un disordine monogenico il background genetico dei pazienti inevitabilmente ne influenzerà la sua espressione, com’è stato osservato in altre patologie umane. I geni coinvolti in questa variabilità presumibilmente includono quelli che regolano la produzione di (e la sensibilità tessuto-specifica a) androgeni ed estrogeni e quelli coinvolti nella conservazione del sodio.
Infine c’è anche la possibilità che casi di soggetti asintomatici che sono omozigoti per queste mutazioni molto probabilmente rappresentino esempi di artefatti derivati dalla genotipizzazione PCR -based.
TREATMENTS
( fonti: Maguelone G. Forest Recent Advances in the Diagnosis and Management of CAH due to 21-Hydroxylase Deficiency )
GLUCOCRTICOIDI
I pazienti con un deficit classico della 21-Idrossilasi necessitano di un trattamento a lungo termine con glucocorticoidi per inibire l’eccessiva secrezione di CRH e di corticotropina dall’ipotalamo e dall’ipofisi, e per ridurre gli elevati livelli di steroidi sessuali surrenalici. Nei bambini il presidio di prima scelta è l’idrossicortisone. Il modo migliore per valutare l’efficacia del trattamento è misurare i livelli di 17-Idrossiprogesterone e di androstenedione ad intervalli di tempo costanti in funzione delle somministrazioni dei farmaci.
I bambini inoltre devono sottoporsi annualmente ad esami radiologici per la determinazione dell’età ossea e la loro curva di crescita deve essere monitorata con attenzione. Sono comunque documentati miglioramenti dell’osteopenia. nei soggetti trattati.
L’ obiettivo terapeutico. è quello di usare dosi più basse possibili di glucocorticoidi che sopprimano in modo adeguato gli androgeni surrenalici, ma che permettano una crescita staturale e un’acquisizione di peso normali. Non si dovrebbe cercare di raggiungere livelli normali di 17- idrossiprogesterone, perché questo vorrebbe dire avere livelli più alti del fisiologico di glucocorticoidi che possono causare la sindrome di Cushing.
Il trattamento non è indicato nei bambini asintomatici con un deficit non classico, in quanto i possibili effetti avversi dei glucocorticoidi probabilmente superano i benefici che trarrebbero dalla terapia.
MINERALCORTICOIDI
I bambini più piccoli con la forma di deficit accompagnato da perdita di sali richiedono un supplemento di mineralcorticoidi (di solito fluidrocortisone) e di sodio cloridrato (supplemento di sodio). Il contenuto di sodio sia nel latte materno che in formulazioni per l’infanzia è insufficiente per compensare le perdite di sodio di questi bambini. I bambini più grandi in genere non richiedono un supplemento di sodio cloridrato e di solito hanno anche meno necessità di fluidrocortisone.
I livelli di attività plasmatica della renina o la renina diretta potrebbero essere usati per monitorare l’adeguatezza dell’integrazione di mineralcorticoidi e sodio, considerando i parametri di riferimento dell’età specifici di ogni laboaratorio.
GESTIONE DEI GENITALI AMBIGUI
I progressi nella correzione chirurgica di anomalie genitali negli ultimi vent’anni ha indotto all’uso più precoce di interventi single-stage tra i 2 e i 6 mesi di vita (cioè quando i tessuti sono più malleabili e psicologicamente il trauma per la bambina è minimo). I risultati a lungo termine delle più recenti tecniche chirurgiche devono ancora essere valutati. Studi retrospettivi suggeriscono che i risultati sia cosmetici che funzionali delle procedure chirurgiche adottate in precedenza siano insoddisfacenti.
La chirurgia durante l’adolescenza spesso trova difficoltà psicologiche e tecniche. Inoltre, oggi c’è una maggior consapevolezza della necessità di un supporto psicologico per le famiglie dei bambini affetti. La transizione dall’infanzia all’adolescenza potrebbe richiedere l’impiego di un team interdisciplinare di specialisti per la gestione del paziente sotto il punto di vista medico, ginecologico e psicosessuale.
DIAGNOSI E TRATTAMENTO PRENATALE
Un counseling genetico prenatale è consigliato per tutti i familiari di pazienti affetti.
La somministrazione alla madre di dexametasone migliora l’ambiguità genitale dei feti affetti (nelle femmine!), anche se i risultati longterm di questo tipo di terapia sono ancora in fase di studio. Fallimenti sono stati attribuiti alla cessazione della stessa durante la gestazione, o a cattiva compliance.
