Disease
Polygenic diseases maps by Kegg Pathways
La definizione di malattia cosi’ come oggi e’ comunemente usata e’ una definizione storica che risale a seconda dei casi a migliaia (diabete), centinaia (morbo di Dupuytren) o decine (Morbo di Addison) di anni fa. Piu’ raramente la malattia e’ stata definita recentemente (sindrome di fatica cronica, AIDS).
In tutti i casi la definizione parte da un insieme di sintomi clinici, fotografati nel momento in cui il paziente decide di essere ammalato e andare dal medico.
La malattia e’ quindi definita in primo luogo dalla sensazione del paziente (e’ quindi sempre psicosomatica), e poi da una serie di sintomi soggettivi (dolore, stanchezza etc.) e oggettivi (alterazioni di esami strumentali: Rx, ecografia, esami ematochimici etc) a carico di vari organi.
I sintomi sono sempre gli stessi e relativamente pochi (dolore articolare, prurito, cefalea, iperglicemia, aumento VES, piastrinopenia etc), quello che cambia e’ la loro combinazione: un esempio clamoroso di questo modo di diagnosticare le malattie e’ la definizione delle malattie autoimmuni (LES, sindrome di Still, etc) in cui i sintomi (articolari, vascolari, cutanei, renali, di laboratorio) a seconda della combinazione 3 su 10 piuttosto che 5 spostano il paziente (perplesso) da una definizione all’altra. A questi cambiamenti di definizione spesso non corrisponde ne’ una migliore definizione della patogenesi ne’ una modificazione della terapia (inutilita’ della definizione).
Questo sistema combinatorio dei sintomi ha portato ad una espansione esponenziale delle malattie e delle sindromi (frutto della vanita’ degli inventori delle stesse) del tutto superfluo ma giustificato dal fatto che effettivamente ogni individuo (il malato, non il medico) ha diritto ad una sua sindrome personale, che dipende dal suo livello di sensibilita’ al disturbo, dal suo stile di vita, dalla sua struttura genetica , dalla sua dieta, in una parola dalla sua storia.
Mentre la medicina clinica evolveva aumentando il numero delle sindromi la biologia scopriva i meccanismi cellulari della proliferazione e del differenziamento, la trasmissione del segnale tra cellula e cellula e dall’esterno all’interno della cellula. Anche a questo livello microscopico il quadro e’ abbastanza confuso: i segnali usano vie di comunicazione sempre uguali (aumento del calcio, fosforilazione o defosforilazione sempre della stesse proteine) o molto simili tra di loro (famiglie di tirosina cinasi, tirosina fosfatasi, recettori ormonali con subunita’ condivise o analoghe) per cui e’ sempre possibile associare ad una sindrome clinica un’alterazione di una qualche citochina (TNF-alfa, IL-1 etc) ma e’ anche possibile associare ad una certa sindrome sia un eccesso che una carenza dello stesso fattore.
In questa situazione in cui la tecnologia ci mette a disposizione un apparente eccesso di informazione diventa sempre piu’ difficile far coincidere le caratteristiche del singolo individuo (sano o ammalato) con una sindrome predefinita per cui di fatto al momento di decidere una classificazione della malattia il medico omette i dati di cui non sa fornire interpretazione ( e pertanto per lui ininfluenti) e riconduce il paziente ad una delle sindromi canoniche a cui applica (il piu’ delle volte) una terapia di tipo sintomatologico-additivo (3 sintomi 3 medicine, 7 sintomi 7 medicine).
Un altro frutto dell’evoluzione della medicina "moderna" che rende ancora piu’ difficile l’approccio al singolo ammalato e’ l’uso delle linee guida decise da consensus conference (Associazione dei cardiologi americani, Ministero dell Sanita’ e DRG etc.) e dei conseguenti protocolli, che deresponsabilizzano in maniera piu’ o meno completa il singolo medico, che non osa piu’ esprimere opinioni dissenzienti perche’ in caso di insuccesso potrebbe avere problemi legali (colpa del medico), mentre l’insuccesso nell’ambito del protocollo verrebbe considerato una colpa del paziente.
L’altra forma "moderna" di medicina e’ la medicina basata sulle evidenze; ove per evidenze si intendono i risultati di trial di dimensioni (e costi) molto grandi su obbiettivi specifici: tanto piu’ grande il trial e piu’ specifico l’obbiettivo (ipertensione, stroke, infarto) tanto piu’ eterogenei saranno i partecipanti coinvolti e tanto piu’ inattendibili le loro conclusioni complessive qualora applicate al singolo. Inoltre ambedue gli approcci richiedono grossi investimenti, che solo grosse lobby o gruppi di potere possono permettersi e che quindi verranno focalizzati piu’ agli interessi dei proponenti che dei singoli pazienti (cosa succederebbe ai profitti di molti e al numero di congressi sull’argomento se l’umanita’ rifiutasse di abbassarsi il colesterolo farmacologicamente ?) ed inoltre sempre per lo stesso motivo i risultati di questo tipo vengono pubblicizzati sui media, ingenerando nei pazienti bisogni artificiali il cui soddisfacimento non ne migliora affatto la salute.
E' possibile descrivere tutte le malattie?
o il catalogo cresce in maniera esponenziale?
ha ancora senso un catalogo?
Patient definition
DEFINIZIONE DEL MALATO
[Definizione della malattia]
Da sempre viene insegnato ai futuri Medici che lo scopo della Medicina e’ curare gli ammalati e non la malattia, ma , a fronte di questa affermazione di principio, di fatto esistono Centri Cefalee, Centri diabetologici, Centri di Andrologia, Servizi per l’Osteoporosi e cosi’ via e i pazienti afferenti a piu’ centri (tra di loro rigorosamente non comunicanti) sono sottoposti a terapie d’organo (sintomatologiche-additive come gia’ detto) con tutte le possibili conseguenze negative. E l’ammalato e’ costretto a costituirsi in sindacato, a ricorrere al tribunale del malato e ai comitati etici per difendere i suoi diritti di individuo.
Come e’ possibile ridare al paziente il diritto di essere studiato come individuo e al medico di prendere una decisione autonoma, senza provare sensi di colpa nei confronti delle consensus conference (loro capiscono la malattia e io non riesco mai a inquadrare il mio ammalato nelle loro perfette classificazioni) e al tempo stesso senza fare errori?
L’approccio che questo corso propone e’ quello di definire non il risultato finale del processo patologico (la malattia) ma la sequenza temporale e causale degli eventi biochimici che hanno portato il malato a sentirsi tale.
Il metodo usato a questo scopo consiste nel definire alcuni punti certi (certezza presunta e rivedibile) riguardanti:
1. i meccanismi biochimici di base comuni a tutte le cellule
2. il tipo di sintomo d’organo che si ha in caso di alterazioni dei parametri biochimici fondamentali
3. come le alterazioni dell’ambiente in cui le cellule vivono (stimolo funzionale, dieta, ischemia, infezioni etc.) possono modificare tali parametri.
4. la valutazione delle differenze genetiche nella risposta agli stimoli ambientali
La combinazione casuale (come avviene nella vita reale) di un ridotto numero di variabili genetiche e ambientali e’ sufficiente a giustificare alterazioni dei meccanismi di base nei vari organi tali da portare a piu’ o meno infinite collezioni di sintomi e pertanto di malattie.
Analizzando i pazienti in questo modo si vedra’ come la ricerca, caso per caso,delle variabili genetiche e ambientali potra’ portare ad una migliore definizione delle storie cliniche e ad una migliore identificazione dei fattori causali, modificabili (terapia patogenetica) o no (terapia sintomatica ma solo come estrema risorsa).
La validita’ del metodo potra’ essere valutata dal singolo utente in base ai risultati ottenuti sul paziente; lo scopo da raggiungere e’ quello non di incasellarlo in una classificazione standard ma di definire una coerenza interna tra tutti i sintomi soggettivi e gli esami strumentali sulla base delle variabili introdotte nel sistema e tale coerenza puo’ essere valutata autonomamente da ciascun medico e indipendentemente dai suggerimenti di piu’ o meno autorevoli comitati.
Altra caratteristica del metodo e’quella di essere aperto : si parte con poche variabili e si cerca di applicarlo al caso clinico con due possibili risultati :
- si riesce a spiegare la sua storia completamente e a curarlo (modificando realmente qualcosa nel suo ambiente, non lasciandolo solo a se stesso, sperando che guarisca spontaneamente o dandogli un sintomatico). esempio : infezioni ricorrenti nel bambino resistenti agli antbiotici, intolleranza al lattoso, cambio della dieta, cessazione delle infezioni.
- solo alcuni dei sintomi vengono spiegati con le variabili usate e allora bisogna chiarire i nessi logici mancanti e introdurre nuove variabili sulla base di una approfondita conoscenza della letteratura in merito. Le nuove variabili introdotte verranno poi applicate nei pazienti successivi, per testarne l’inseribilita’ tra le variabili certe. Esempio : ipotiroidismo in menopausa o tiroidite di Hashimoto, anticorpi anti perossidasi --> diagnosi : tiroidite autoimmune. Ipotesi alternativa: menopausa --> calo estrogeni --> calo incorporazione ferroà calo citocromi -> calo sintesi T3/T4 --> aumento TSH --> aumento influsso calcio nella tiroide --> meno eNOS (emoproteina) che regola negativamente l’influsso di calcio --> eccesso Ca intracellulare --> apoptosi aumentata --> rilascio perossidasi --> anticorpi anti perossidasi. Sulla base di tale schema tutte le situazioni di carenza di ferro (malassorbimenti) o di eme (Pb o polimorfismi genetici) potrebbero dare un quadro analogo. Provare per credere o criticare.
L’obiezione che si puo’ muovere a questo approccio e’che si ricavano delle regole generali da pochi casi ; la risposta e’ che i dettagli del singolo caso possono essere definiti molto precisamente e il ruolo della variabile incognita puo’ essere altrettanto facilmente chiarito, analogamente a quello che si fa normalmente in un esperimento in vitro. Tanto piu’ grande e’ il numero di casi analizzati tanto piu’ grande e’ il disturbo dovuto alle ineliminabili differenze tra gli individui e tanto piu’ grande il numero di pazienti necessario per arrivare alla stessa conclusione a cui si puo’ arrivare con un solo paziente.
Cosa ancora piu’ importante nel grande trial i pazienti vengono selezionati (si dice per rendere i dati omogenei e confrontabili, ma questo puo’ anche indirizzare il risultato) mentre nella pratica quotidiana il paziente non puo’ essere rifiutato perche’ non e’ come noi lo desideriamo. Ci vuole un metodo anche per lui, un metodo che in caso di insuccesso ci obblighi a chiederci quale variabile abbiamo dimenticato o male interpretato. E’ la vita che e’ reale, non le nostre definizioni.
not yet
Why disease persists: an evolutionary nosology 2005
Diseases Mongering
To make a diagnosis should mean to understand the real causes of the disease, but often it simply is a symptoms collection.
Why not in Latin ?
The human diseases network 2007
What is health? Where GPs' and patients' worlds collide . 2001
- Qualitative studies have highlighted the complexity of patient models of health. The present quantitative study aimed to compare general practitioners' (GPs) and patients' models of health. A questionnaire consisting of 27 'markers of health' was completed by 472 patients (response rate 78.8%) and 64 GPs (response rate 71%). The results showed that GPs and patients were comparable in their ratings of those markers relating to arousal, such as sleep, sex drive and energy and infections, such as neck glands and having lots of colds. However, in the main GPs and patients were consistently different. In particular, the patients showed a higher rating for those markers relating to digestion (e.g. appetite, bloatedness), bodily fluids (e.g. the colour and smell of urine, regularity of bowels),
