DEFINIZIONE
La distrofia muscolare facio-scapolo-omerale, o FSHD (Facio Scapulo Humeral Dystrophy), o FSHMD (Facio Scapulo Humeral Muscolar Dystrophy), o malattia di Landouzy-Dejerine, è una miopatia degenerativa trasmessa in modo ereditario per via autosomica dominante che ha come causa principale una delezione nel locus genico q35 del cromosoma 4. La penetranza è incompleta ma presenta valori molto elevati (95-96%). 1 , 2
La FSHD fu descritta per la prima volta da Louis Landouzy and Joseph Dejerine nei loro scritti del 1885 e 1886, nei quali illustrarono chiaramente le peculiarità di questa patologia come il coinvolgimento dei muscoli facciali, l’occasionale esordio precoce, l’atrofia selettiva e spesso asimmetrica degli arti e la variabilità nella gravità della condizione clinica fra i soggetti affetti, persino all’interno della stessa famiglia. I loro studi li portarono a definire un quadro di miopatia in assenza di neuropatia, prendendo così le distanze da altre forme di distrofia già descritte. 3
Nel corso dei decenni il corpo delle conoscenze prodotte dalla ricerca è rapidamente cresciuto ma solo negli anni '90 si è arrivati alla comprensione del meccanismo eziopatogenetico alla base dello sviluppo della patologia.
Oggi la versione 10 della International Classification of Diseases (ICD-10:Version2010) classifica la FSHD fra i disordini primari dei muscoli (G71 Primary disorders of muscles), nel sottogruppo delle distrofie muscolari (G71.0 Muscular dystrophy), assieme alla distrofia di Duchenne e ad altre forme di distrofia a occasionale esordio giovanile. 4
EZIOPATOGENESI
La FSHD risulta da una delezione parziale di un numero critico di elementi ripetitivi localizzati nel locus genico q35 in posizione subtelomerica sul cromosoma 4 (regione 4qter). L’eterozigosi per la mutazione è condizione predisponente, e nella maggior parte dei casi sufficiente, per lo sviluppo della patologia. La delezione riguarda copie di 3,3 kb delle sequenze tandem ripetute D4Z4 in posizione 4q35. 5
In pazienti con FSHD la delezione dell’intero numero di sequenze D4Z4 risparmia un frammento subtelomerico che è solitamente più piccolo di 35 kb, con meno di 11 ripetizioni D4Z4, mentre nei soggetti di controllo la dimensione normale di tale porzione ospita un numero di ripetizioni compreso fra 11 e 150. 6
Le sequenze D4Z4 non presentano regioni codificanti da porre in relazione con l’eventuale distruzione di uno o più geni; si tratta piuttosto di una porzione di eterocromatina che, a causa della mutazione, induce un’alterazione nei processi di metilazione che, assieme ad altre modificazioni di tipo epigenetico, risulta responsabile di una disregolazione genica che conduce alla perdita di un adeguato controllo dell’espressione dei geni posti in posizioni adiacenti. 6 , 7
Tali modificazioni portano infatti al rilassamento della struttura dell’eterocromatina, permettendo l’accesso al DNA da parte del complesso di trascrizione e la rimozione della repressione della trascrizione del retrogene DUX4, contenuto nelle sequenze tandem D4Z4. L’espressione di DUX4, normalmente silenziata nelle cellule somatiche, viene così resa possibile da questo particolare complesso di mutazioni e sembra coinvolgere i processi di apoptosi e interferire con i processi di miogenesi. 8
Pochi casi di FSHD sono il risultato di un riassortimento genico tra la regione 4qter del cromosoma 4 e la regione 10qter del cromosoma 10: il locus 10q26 contiene sequenze tandem ripetute altamente omologhe a quelle del locus 4q35 e una delezione in questa posizione, dovuta a traslocazione delle sequenze D4Z4 in 10qter, può determinare la patologia solo se nel locus 4q35 rimangono meno di 11 copie di D4Z4; identiche delezioni nel locus 10q26 non hanno significato patogenetico. 9
Il discrimine delle 11 copie D4Z4 in posizione 4qter ha invece un forte significato patognomonico sebbene vi siano soggetti che pur avendo il genotipo patogenetico non presentato il fenotipo caratteristico della FSHD.
Vi sono per contro altri soggetti che manifestano una forma lieve del fenotipo FSHD ma non presentano la delezione; questi casi sono definiti 4q-unlinked e si presentano in meno del 5% del totale, con un’elevata penetranza all’interno della stessa famiglia. Si tratta di casi ben descritti in letteratura che potrebbero però essere stati originati dall’impiego di tecniche diagnostiche non recenti. 10 , 11
Per completezza è necessario riportare che nella popolazione generale ci sono due differenti alleli presenti con uguale frequenza che rappresentano due varianti alternative del telomero 4q, indicate come 4qA e 4qB. Gli omozigoti per la variante 4qB non si ammalano di FSHD perciò solo la presenza dell’allele 4qA, quando interessato da un numero sufficiente di delezioni, può essere associata allo sviluppo della patologia. 12 , 13
Sui dettagli molecolari che vanno dalla trascrizione di DUX4 all’instabilità e poi alla morte cellulare c’è ancora molta incertezza; inoltre, per completezza, va precisato che cominciano a comparire in letteratura studi recenti relativi a nuove ipotesi eziopatogenetiche, anche in aperto contrasto con l’impianto classico della ricerca sulla FSHD così come impostata negli ultimi vent’anni; per citarne alcuni: la ipotesi di un substrato predisponente di natura infiammatoria cellulo-mediata, 14 e soprattutto il non coinvolgimento del gene DUX4. 15
EPIDEMIOLOGIA E DATI CLINICI
Gli studi epidemiologici condotti recentemente in Italia e nel Regno Unito forniscono dati che descrivono una patologia rara ma che è ormai la terza per diffusione nel gruppo delle distrofie muscolari, dopo le forme distrofiche di Duchenne e miotonica. 16
I dati raccolti nel nord Italia a Padova e Venezia, da Mostacciuolo e colleghi, indicano una prevalenza di 4.6 su 100'000 e sono in accordo con quelli raccolti da Norwood e colleghi a New Castle e Middlesbrough, 4.0 su 100'000, in un periodo di tempo sostanzialmente sovrapponibile (nel 2004 Mostacciuolo et al. e nel 2007 Norwood et al.) 17 , 18
L’esordio dei sintomi si ha tipicamente prima dei 20 anni di età con un precoce coinvolgimento della muscolatura mimica facciale e della muscolatura stabilizzatrice della scapola. Il decorso normale prevede il convolgimento discendente progressivo dei muscoli del cingolo pelvico e degli arti inferiori con la comparsa di un quadro clinico estremamente variabile, che può andare da una leggera compromissione del cammino fino a una perdita totale della funzione. 7 , 19
Il ricorso alla postura obbligata in sedia a rotelle si rende necessario in circa il 20% dei casi ma l’aspettativa di vita resta normale. 20
La frequenza dei sintomi tipici è indicata nella sottostante Tabella 1 (i cui dati sono stati tratti da Pastorello et al., 2010). 21
Tabella 1. Sintomi tipici della FSHD e relativa frequenza
Oltre ai sintomi più comuni a carico della muscolatura scheletrica sono stati segnalati anche problemi cocleari e teleangectasie retiniche, entrambi raramenti sintomatici. 7 , 22
Anche la frequenza cardiaca sembra essere alterata dalla FSHD, con l’aumentato rischio di sviluppare aritmie nelle fasi più tardive. 23
Può essere invece escluso, anche se in maniera non definitiva per carenza di studi specifici, l’eventuale coinvolgimento dei muscoli laringei e faringei, e quindi il rischio della comparsa di disfagia. È comunque riportato in letteratura il riscontro di casi di FSHD con modesta disfagia. 24
La severità dei sintomi infine sembra essere legata ad una correlazione inversa all’età d’esordio e al segno clinico patognomonico rappresentato dalla presenza di frammenti minori di 35 kb nel locus 4q35 troncato dalla delezione. Inoltre nei soggetti con grandi delezioni si possono instaurare quadri clinici estremamente complessi con manifestazioni extra-muscolari come disturbi cognitivi, ritardo mentale ed epilessia. 25
Gli strumenti per monitorare l’andamento della malattia, oltre alla visita neurologica e fisiatrica, sono rappresentati dai livelli ematici della Creatina fosfochinasi (CPK), dall’elettromiografia (EMG) e dalla biopsia muscolare:
- La CPK nei periodi di stabilità della patologia può presentare solo modeste alterazioni rispetto ai valori di riferimento.
- L’EMG è sempre miogeno.
- La biopsia muscolare mostra sia segni miopatici aspecifici che aspetti infiammatori. 26
Un test routinario utile per la precoce individuzione del coinvolgimento dei muscoli respiratori è la spirometria, 27 a patto che la muscolatura labiale non sia talmente compromessa da rendere difficile l’utilizzo del boccaglio.
Ovviamente trattandosi di una malattia genetica il counseling genetico rappresenta uno strumento utile, in abbinamento al test molecolare per la FSHD, allo scopo di raccogliere il maggior numero di informazioni sulla storia clinica e familiare del paziente. 28
DIAGNOSI
La FSHD, per l'estrema eterogeneità del quadro clinico e per la mancanza di una completa correlazione fra delezione 4q35 e manifestazione del fenotipo patologico, pone problemi di diagnosi. Circa il 96% dei pazienti diagnosticati presenta la delezione 4q35 mentre il rimanente 4% non la possiede (non-4q35del); oltre a ciò nel 5-25% dei casi totali di delezione essa è del tutto asintomatica, 29 con una prevalenza significativa di asintomaticità fra le femmine rispetto ai maschi. 1
La diagnosi differenziale è posta con: 30
- Sindrome scapolo-tibio-peroneale;
- Distrofia di Emery-Dreifuss;
- Deficit di maltasi acida;
- Miopatie congenite;
- Miopatie con ragged red e aumento dei lipidi.
I segni clinici caratterisitici sono rappresentati da: 30 , 31
- Ipostenia dei muscoli orbicolari delle labbra e degli occhi;
- Deficit di fissazione delle scapole;
- Debolezza dei muscoli bicipiti brachiali;
- Compromissione dei muscoli delle cosce e delle gambe;
- Segno di Beevor.
Ognuno di questi segni può essere presente in grado variabile e con marcata asimmetria, manifestarsi a diversi stadi evolutivi della patologia o essere completamente assente, e il quadro clinico che normalmente si delinea durante gli accertamenti diagnostici può essere tale da rendere necessaria la diagnosi di forme atipiche di FSHD, nelle quali il coinvolgimento dei muscoli facciali è assente nel 71% dei casi. 32
Il coinvolgimento dei cingoli è correlato alle forme a età d’esordio intorno ai 16 anni di vita; l’ipostenia del braccio asimmetrica è correlata alle forme con età d’esordio intorno ai 26 anni; la miopatia distale di mani e piedi, senza coinvolgimento dei cingoli, è tipica delle forme a esordio senile, intorno ai 60 anni. 33 Il segno di Beevor è assente in circa il 27% delle forme atipiche. 31 A complicare il quadro diagnostico si aggiunge l’osservazione che, come già accennato, in circa il 4% dei soggetti con i sintomi clinici classici della FSHD non si ha conferma genetica dall’analisi molecolare del DNA. 29
Per questo motivo in fase diagnostica, oltre all’attento esame neuromuscolare, è di estrema importanza disporre degli esiti di almeno un test di laboratorio (valutazione dei livelli ematici di CPK) e di un test strumentale (RMN o TC). Grazie ai risultati di questi test è possibile eseguire una prima discriminazione fra soggetti che mostrano il fenotipo classico e i casi atipici. Ai soggetti appartenenti a entrambe le categorie sarà poi effettuata l’analisi molecolare estesa anche ai familiari.
A conclusione dell’iter diagnostico per i pazienti con fenotipo classico i risultati dell’analisi molecolare potranno essere considerati sufficienti e conclusivi per una diagnosi definitiva di FSHD, mentre per i casi atipici sarà necessario procedere all’esecuzione di una biopsia muscolare. 30
TERAPIE
TERAPIA FARMACOLOGICA
Non esiste al momento un trattamento efficace per la FSHD. 7 , 37 , 43
Gli studi terapeutici effettuati riguardano prevalentemente l’uso di composti ad attività farmacologica e di integratori già noti alla farmacopea medica. Tra tali composti si possono annoverare:
- Albuterolo 34 , 35 e Salbutamolo; 36 i risultati della somministrazione a pazienti con FSHD indicano un aumento della massa muscolare ma il loro impiego costante genera effetti spiacevoli come tremori, tachiaritmia, ipotensione arteriosa, crampi e insonnia, in aggiunta ad altri sintomi a carico dell’umore come irrequietezza e agitazione.
- Prednisone; non ha mostrato effetti significativi nel senso di un miglioramento né di una stabilizzazione della patologia. 37
- Diltiazem; somministrato da Lefkowitz e Lefkowitz, secondo i quali nella FSHD vi sarebbe una disregolazione dei canali del Ca2+ nelle cellule muscolari (a supporto della loro tesi questi autori citano i benefici di un regime di trattamento con Diltiazem su alcuni pazienti con FSHD nel rallentare la progressione della patologia). 38
- Creatina; ha mostrato modesti ma significativi miglioramenti nella forza muscolare e nelle attività della vita quotidiana (ADL) in associazione a una buona tollerabilità del trattamento. 39
Attualmente le terapie sperimentali specifiche sono poche, si basano sull’utilizzo di composti già sperimentati per altri tipi di distrofie ma sono spesso ferme alla fase di sperimentazione sui modelli animali. In letteratura si può trovare qualche studio sul trapianto autologo di cellule muscolari sane, sull’impianto di mioblasti e sul fenomeno della RNA interference.
TERAPIA CHIRURGICA
La terapia chirurgica riguarda in particolare la fissazione della scapola alla parete toracica posteriore eseguita mediante artrodesi, con lo scopo di migliorare la mobilità dell’arto superiore soprattutto in elevazione. 40 Le complicanze dell’intervento sono costituite dal rischio di danni funzionali all’apparato respiratorio, come pneumotorace e atelettasia polmonare, in aggiunta ai rischi impliciti di un qualsiasi intervento chirurgico. 26
Sono citati in letteratura altri casi di chirurgia volti a correggere le deformità facciali prevalentemente a carico della mandibola, della lingua e delle labbra, con significato sia funzionale che estetico. 41 , 42
ALTRE TERAPIE
Fra le terapie di tipo strumentale è stata sperimentata l’elettrostimolazione neuromuscolare con buoni risultati in termini di miglioramento della funzione dei gruppi muscolari stimolati, e della forza e dell’efficienza nell’esecuzione delle ADL. 43
Fra le terapie fisiche pertinenti all’ambito sanitario sembra che le sedute di fisioterapia, svolte con cadenza giornaliera, possano migliorare lo schema del passo nei pazienti affetti da FSHD, permettendo loro di percorrere tratti più lunghi. 44
Fra le terapie fisiche di non stretta pertinenza sanitaria si possono citare l’allenamento aerobico, i cui effetti sembrano migliorare sia la forza che la resistenza, nonché limitare la perdita di massa muscolare dai distretti affetti, 45 , 46 e dall’allenamento della forza che mostra effetti anabolici a carico dei gruppi muscolari esercitati. 34
Anche l’aspetto psicologico va tenuto in debita considerazione nei soggetti con FSHD soprattutto per ciò che concerne il modo in cui vengono affrontati il dolore cronico e le disabilità ingravescenti. A tale scopo si può fare ricorso alla terapia occupazionale 47 e alla terapia cognitivo-comportamentale, con lo scopo di ridurre o quantomeno contenere i pensieri catastrofici relativi alla progressione della patologia. 46
