di Alessia Varalda e Paola Nardolillo
Come l’accumulo di ferro influenza la secrezione insulinica
Nell'emocromatosi ereditaria, l'accumulo di ferro conduce nel corso di diversi anni allo sviluppo di numerose manifestazioni cliniche, tra cui il diabete mellito.
In particolare la frequenza del diabete nei pazienti con emocromatosi ereditaria era, fino a vent'anni fa circa, assai elevata e variava (a seconda degli studi) tra il 40% e il 70%. La sua frequenza si è progressivamente ridotta nel corso degli anni in conseguenza della sempre più precoce diagnosi della malattia.
Esiste una stretta correlazione tra l'entità delle alterazioni del metabolismo degli zuccheri e l'entità del sovraccarico di ferro: un sovraccarico di ferro lieve-moderato si associa ad una minore incidenza di diabete e ad un'alterazione del metabolismo glucidico più lieve e potenzialmente reversibile; un sovraccarico di ferro severo determina un danno spesso irreversibile delle beta cellule pancreatiche che producono l'insulina.
Due sono gli eventi che contribuiscono all'origine del diabete nei pazienti con emocromatosi ereditaria:
1. Insulino-resistenza. Le cellule epatiche infarcite di ferro sono meno sensibili all'azione dell'insulina. Ciò determina una minore capacità di metabolizzare gli zuccheri che comporta un'aumentata produzione di insulina. In una fase iniziale questa condizione può manifestarsi con uno stato cosiddetto di intolleranza glucidica evidenziabile solo con un test da carico di glucosio per via orale. In una fase successiva si manifesta una condizione stabile di iperglicemia: il diabete.
2. Insulino-carenza. L' accumulo di ferro causa anche la distruzione vera e propria delle beta cellule pancreatiche. Ne consegue una ridotta produzione di insulina e quindi un diabete insulino-dipendente.
Diversi sono i meccanismi attraverso cui il Ferro svolge il suo ruolo lesivo,uno dei più importanti, è lo stress ossidativo.
Il ferro ha un ruolo primario nella produzione delle specie di radicali liberi dell'ossigeno (ROS) , facilitando quindi lo stress ossidativo, attraverso due reazioni chimiche ben note: reazione di Fenton e di Haber-Weiss.
REAZIONE DI FENTON H2O2 + Fe2+ OH. + OH- + Fe3+
REAZIONE DI HABER-WEISS H2O2 + O2. OH. + OH- + O2
Numerose reazioni cellulari generano ROS, ad esempio la catena respiratoria mitocondriale
La sua funzione principale è la sintesi di ATP. Gli elettroni vengono trasferiti dai substrati ridotti, attraverso i complessi I, II, III e IV della catena di trasporto mitocondriale, fino all'ossigeno. Il flusso di elettroni attraverso la membrana interna dei mitocondri è accompagnato da un pompaggio di protoni dalla matrice allo spazio intermembrana. Si genera così una forza proton-motrice, responsabile del flusso di protoni che passando attraverso l'ATP sintetasi riattraversano la membrana interna e guidano la produzione di ATP. Gli elettroni possono fuoriuscire dalla catena di trasporto mitocondriale e reagire inappropriatamente con l'ossigeno, formando l'anione superossido.
L'anione superossido e la perossidazione lipidica delle membrane mitocondriali attivano le proteine disaccoppianti ( UCPs). Queste sono proteine integrali di membrana che fanno aumentare la conduttanza per i protoni, poiché generano una via di ritorno dei protoni nella matrice senza che questi attraversino il complesso dell'ATP sintetasi. Per effetto di questo “cortocircuito” di protoni l'energia prodotta dalle ossidazioni viene dissipata in calore e si ha una netta riduzione della produzione di ATP.
Nelle beta cellule la produzione di ATP ha un ruolo fondamentale nella secrezione insulinica.
In condizioni di aumentato stress ossidativo, come effettivamente si verifica nel sovraccarico di ferro da emocromatosi, la ridotta produzione di ATP che ne deriva si traduce in una ridotta secrezione insulinica.
Gli effetti tossici dei radicali dell' ossigeno colpiscono:
o membrane cellulari: attraverso il meccanismo della lipoperossidazione. La lipoperossidazione è in realtà un meccanismo di invecchiamento fisiologico della componente lipidica delle membrane, che però viene accelerato dai ROS. Questo processo conduce ad un'alterazione dei fosfolipidi delle membrane, aumentandone la fragilità. Vengono soprattutto danneggiati gli organelli subcellulari come i lisosomi e i mitocondri. Il danneggiamento delle membrane lisosomiali causa la fuoriuscita degli enzimi digestivi in essi contenuti, causando la morte cellulare per apoptosi o necrosi.
o acidi nucleici: la tossicità a lungo termine può essere causata da un danno ossidativo al genoma mitocondriale, con un progressivo accumulo di mutazioni, che portano ad una disfunzione mitocondriale.
http://www.emocromatosi.it/articoli.htm
http://www.joplink.net/prev/200207/02.html
http://www.sciencedirect.com/science/journal/08915849
http://www.mrc-dunn.cam.ac.uk/research/cellular_regulation/background.php
