Vitamin A
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Vitamina A

La vitamina A è un nutriente essenziale che svolge molti ruoli importanti in svariati processi biologici.
Con il termine “vitamina A” si include qualunque composto dotato di attività biologica dei trans-retinoli; il termine retinoidi invece, include sia le forme naturali di vitamina A sia molti composti di origine sintetica analoghi del retinolo.
La vitamina A è presente in diverse forme: retinolo, retinale, acido retinoico (RA) e retinil estere (RE); in quest’ultima il più comune è il retinil palmitato.

- Struttura
La struttura generica della vitamina A è composta da un anello idrofobico β-ionone a cui è coniugata una catena laterale isoprenoide contenente un gruppo polare ad un estremità.

Figura 1: struttura della vitamina A e dei suoi metaboliti

Le principali fonti di vitamina A nella dieta sono: fegato, uova e olio di pesce.

Metabolismo

Figura 2: Principali vie di trasoprto dei retinoidi nell’organismo

- Assorbimento
La vitamina A nella dieta è presente chimicamente sia come retinil estere (RE) sia come pro-vitamina A.
I retinil esteri vengono idrolizzati in retinolo nel lume intestinale dalle esterasi pancreatiche; l’uptake del retinolo negli enterociti avviene quindi per diffusione facilitata.
Una volta all’interno della cellula il retinolo viene legato dalla retinol binding-protein (CRBP II), una specifica proteina intracellulare di trasporto con la funzione di trasportare una molecola idrofobica di retinolo attraverso un ambiente acquoso; il legame a questa proteina consente l’interazione tra il retinolo e gli appropriati enzimi metabolici ed inoltre lo protegge dall’ossidazione e da altre trasformazioni chimiche; protegge inoltre anche la cellula dal retinolo libero, che potrebbe danneggiare la membrana plasmatica.
Prima di essere incorporato nei chilomicroni, il retinolo viene trasformato in estere da sue enzimi: la lecitina-retinolo acil transferasi (LRAT) e la acil CoA retinolo-aciltransferasi.
Il retinil estere può essere anche immagazzinato all’interno di goccioline lipidiche negli enterociti, oppure all’interno di chilomicroni e successivamente esocitato nel sistema linfatico.
Una piccola parte del retinolo è anche trasformata nel metabolita attivo, trans-acido retinoico, all’interno della cellula intestinale. Da qui viene poi liberato nel sangue legato all’albumina.

- Immagazzinamento
I chilomicroni contenenti retinil estere sono secreti dagli enterociti nel sangue dove vengono parzialmente degradati dalla lipoproteina lipasi, trasformandosi in remnants; una piccola parte di RE viene immagazzinata da tessuti extra-epatici come polmone, reni, tessuto adiposo, milza, muscolo scheletrico e midollo osseo.
La maggior parte del RE sintetizzato dagli enterociti invece, viene immagazzinato nel fegato e metabolizzato dagli epatociti e dalle cellule stellate.
Qui viene idrolizzato a retinolo a livello della membrana plasmatica e trasferito nel reticolo endoplasmatico dove si associa alla retinol-binding protein (RBP), proteina che ha la funzione di trasporto della vitamina A nel plasma.
In condizioni normali, le cellule stellate contengono più dell’80% della vitamina A epatica; quando il retinolo entra in queste cellule, si lega alla CRBP I e viene esterificato dalla LRAT in RE a catena lunga come retinil palimitoato, stearato, oleate e linoleato.
La vitamina A è invece immagazzinata, sebbene in quantità molto inferiore rispetto al fegato, nei tessuti extra-epatici; tra questi il tessuto adiposo è quello che ne contiene in quantità maggiore e possiede anche una sostanziale riserva di retinoidi.
Questo tessuto inoltre svolge un ruolo molto importante nell’omeostasi e nel metabolismo dei retinoidi: li assorbe dalla circolazione, li immagazzina come RE e li converte in RA o li re-immette nel sangue.

- Trasporto nel sangue
Il RE immagazzinato nelle cellule stellate epatiche, viene convertito in retinolo da estere-idrolasi e successivamente trasferito agli epatociti dove si lega alla RBP e viene rilasciato nel sangue. Alternativamente può anche essere rilasciato direttamente in circolo dalle cellule stellate.
La mobilizzazione della vitamina A dal fegato è un processo altamente regolato: circa il 90% del retinolo totale plasmatico viaggia legato alla RBP, proteina che viene sintetizzata nel fegato. Circa il 95% della RBP è associata in rapporto stechiometrico 1:1 ad un'altra proteina detta pre-albumina o transtiretina (TTR), che trasporta nel sangue la tiroxina. Il legame TTR-tiroxina sembra essere indipendente dall’interazione TTR-tiroxina. Il legame TTR-RBP inoltre aumenta l’affinità della RBP per il retinolo.
La concentrazione finale nel plasma di retinolo è regolata da entrambe le proteine (TTR e RBP) e tende a rimanere relativamente costante; quando questa diminuisce, la vitamina A assorbita dal fegato viene direttamente immessa in circolo fino a riportare la concentrazione ai livelli iniziali.
Una piccola frazione del retinolo plasmatica è legata anche all’albumina; tuttavia questa proteina possiede un’affinità minore per il retinolo rispetto alla RBP. Rappresenta invece, il trasportatore dell’acido retinoico.

- Uptake tissutale
Il retinolo entra nelle cellule sia attraverso un meccanismo di diffusione passiva sia attraverso il recettore della RBP. Il meccanismo preciso è ancora oggetto di discussione e sembra variare inoltre da un tessuto a un altro.
A seconda del tessuto quindi, il retinolo può essere o trasformato in RE e immagazzinato in gocce lipidiche nel tessuto adiposo oppure attivato ad acido retinoico (polmoni, retina).
La distribuzione subcellulare è mediata dalle proteine CRABP I e II (cellular retinoic acid-binding protein).
L’uptake di vitamina A attraverso i chilomicroni rappresenta un'altra via metabolica di uptake tissutale sia per il fegato che per i tessuti extra-epatici. Ad esempio, nel tessuto adiposo, l’enzima lipoproteina lipasi (LPL) facilita l’assorbimento del retinolo da parte delle cellule probabilmente attraverso due meccanismi:
1. L’enzima LPL aumenta l’internalizzazione del RE presente all’interno delle lipoproteine
2. La LPL catalizza l’idrolisi del RE in retinolo e quetso viene successivamente trasferito alle cellule.
Infine, tutto l’acido retinoico trans presente nel sangue, una parte del quale è legato all’albumina, entra nei tessuti attraverso diffusione passiva; questo trasferimento avviene tuttavia in maniera tessuto-specifica, soprattutto nel cervello e nel fegato. Nel testicolo invece, solo una minima parte dell’acido retinoico presente deriva dalla circolazione; questo forse a causa della presenza di enzimi in grado di metabolizzare rapidamente l’acido retinoico circolante impedendone l’ingresso nelle cellule.

- Isomerizzazione e catabolismo
L’ossidazione del retinolo a retinale è una reazione reversibile. È catalizzata da tre famiglie di enzimi: Alcool deidrogenasi,deidrogenasi a catena corta e alcuni membri della famiglia del citocromo P450.
La conversione del retinolo ad acido retinoico invece, è irreversibile ed è catalizzata da alcuni membri della famiglia del citocromo CYP.
Tutti gli acidi retinoici trans possono essere così metabolizzati attraverso diverse reazioni tra cui isomerizzazione, decarbossilazione e glucuronazione; parte dei metaboliti ottenuti ha attività biologica, mentre altri sono solamente prodotti del catabolismo.
Un importante via di catabolismo dell’acido retinoico è rappresentata dall’idrossilazione della molecola in posizione 4 dell’anello cicloesenico che porta alla formazione di 4-idrossi RA. È stato scoperto recentemente che un enzima che catalizza questa reazione, il CYP26, è membro della famiglia del citocromo P450 ed è espresso in diversi tessuti tra cui fegato, cuore e intestino.
L’espressione di questo enzima è down-regolata nel fegato in caso di carenza di vitamina A mentre è upregolata in maniera dose dipendente in base all’apporto di vitamina A della dieta.

Ruoli
La vitamina A svolge diversi ruoli in numerosi processi biologici, tra cui visione, immunità, riproduzione, crescita e sviluppo. La forma attiva biologicamente è l’acido retinoico.

Vitamina A e Sistema Immunitario

I retinoidi svolgono molte funzioni nella regolazione delle risposte immuni:
- Aumentano il numero e le funzioni effettrici di numerose cellule tra cui neutrofili, NK, linfociti B e Th2.
- Inducono l’espressione, in linfociti B e T, di recettori specifici per l’homing a livello intestinale
- Stimolano i linfociti B ad uno switch verso la produzione di IgA
- Regolano l’immunità a livello delle mucose

Figura 4: Effetti della vitamina A sul sistema immunitario

La vitamina A è importante anche per la risposta immune verso antigeni batterici polisaccaridici e per mantenere normali i livelli di IgA a livello intestinale. (Clin Exp Immunol, 2002; 130: 404-408)
La supplementazione della vitamina A nella dieta inoltre, può diminuire le concentrazioni sieriche di citochine infiammatorie come TNFα e IL-1 e aumentare quella di citochine immunosoppressive come IL-10.
Recenti studi hanno inoltre dimostrato che l’acido retinoico regola l’induzione periferica dei linfociti T CD4+ Foxp3+; questi sono linfociti Treg in grado di sopprimere la risposta immune.
I linfociti T Foxp3+ possono originare da progenitori di linfociti T provenienti dal timo oppure da linfociti T Naive Foxp3- periferici durante la loro attivazione mediante contatto con le APC.

Figura 5: Induzione e homing dei linfociti T Foxp3+

Questi linfociti T Foxp3+ indotti da acido retinoico sembrano avere le caratteristiche dei linfociti Treg; sono ipoproliferativi e possono sopprimere la proliferazione di altre cellule.
L’acido retinoico agisce anche a livello della pelle mantiene l’integrità dei cheratinociti e determina il numero di cellule di Langherhans,mentre a livello delle mucose, il RA svolge un ruolo nella rigenerazione delle barriere mucosali danneggiate da un infezione.

Vitamina A e tumori
Numerosi lavori hanno dimostrato che i retinoidi sono efficaci nella terapia della leukemia acuta promielocitica (APL) e nel sarcoma di kaposi collegato all’infezione da HIV, regolando la differenziazione e la proliferazione cellulare. La APL è un tipo di leucemia acuta caratterizzato dalla traslocazione t(15;17) che porta alla formazione del trascritto di fusione PML/RARα.

L’acido retinoico, se somministrato a dosi farmacologiche è in grado di indurre la differenziazione e l’arresto del ciclo cellulare delle cellule neoplastiche invertendo l’effetto dominante negativo esercitato dalla proteina di fusione PML/RARα sulla funzione delle due proteine wild-type generate dai due geni normali.

Figura 6: formazione del gene di fusione PML-RARα

Caratti Stefano