Nell’ambiente cellulare viscoso tante proteine non possono piegarsi correttamente da sole e richiedono l’assistenza di proteine ubiquitarie, chiamate chaperones molecolari. Chaperones molecolari assistono alle proteine ad assumere la struttura 3-dimensionale cosi prevenendo formazione di proteine misfolded ed aggregate. Gli chaperones solo localizzati in diversi siti della cellula ed interagiscono con polipeptidi nascenti durante loro sintesi e trasporto a diversi compartimenti cellulari. I chaperones possono distinguere stato nativo e non nativo delle proteine e ripiegamento corretto e non corretto, con meccanismi ancora non noti.
Proteine che non assumono il loro stato nativo a causa di mutazione nella sequenza di aminoacidi o per un errore di ripiegamento, sono riconosciuti come alterate strutturalmente e sono destinate a degradazione. Questo sistema è noto come “sistema di controllo di qualità” e consiste di 2 componenti:1) chaperones molecolari e 2) sistema di ubiquitina- proteasoma.
1) Per esempio, un tipo di chaperones, calnessina, fa parte dei “monitor del controllo di qualità”che riconosce le proteine alterate strutturalmente e indirizza alla degradazione rapida. Invece, calreticulina, che si trova in RE (reticolo endoplasmatico) riconosce le proteine alterate strutturalmente e assiste a loro deposizione nel RE, permettondo solo alle proteine strutturalmente corrette a raggiungere il citosol.
2) Un aspetto molto importante di questo sistema di controllo di qualità è il sistema ubiquitina- proteasoma. La sua ridotta funzione può essere causata da accumulo delle proteine alterate nel RE oppure da perdita di funzione degli enzimi coinvolti nella congiunzione dell’ubiquitina, il che contribuisce all’accumulo delle proteine aggregate nella cellula.
Formazione di oligomeri ed aggregati nella cellula succede solo quando è raggiunta la concentrazione massima delle proteine alterate. Le proteine aggregate all’interno della cellula tendono a formare delle strutture del tipo amiloide il che eventualmente causa diversi tipi di malattie degenerative e finalmente la morte cellulare.
In quasi tutte le malattie da misfolding proteico, la alterazione della struttura è causata da una mutazione casuale nella sequenza aminoacidica , o da una causa meno nota. L’effetto dannoso della proteina alterata può dipendere da:
1) perdita di funzione (es. fibrosi cistica, deficit alfa antitripsina)
2) acquisto di una funzione nociva (es. malattie neurodegenerative): formazione di amiloide
Aggregati proteici sono a volte convertiti nelle strutture fibrillari con tanti ponti idrogeni intermolecolari, quali sono altamente insolubili – amiloide. In alcuni casi, le mutazioni sono così severe che rendono il prodotto genico biologicamente inattivo (es, fibrosi cistica). In altri casi, le mutazioni sono minori e le proteine codificate presentano solo perdita parziale della loro funzione. Malattie neurodegenerative sono caratterizzate dalle funzione tossica delle proteine alterate.
