Dupuytren's disease
Diseases

ELISABETTA MIJNO

INTRODUZIONE

La malattia di Dupuytren è una patologia caratterizzata dala retrazione e dall’ispessimento dell’aponeurisa palmare superficiale cui si associa la progressiva impossibilita alla completa estensione di una o più dita della mano, spesso del IV e del V dito.

EPIDEMIOLOGIA
Colpisce prevalemtenete i maschi tra i 40 e i 60 anni, maggior prevalenza nei nord europei ed è bilateralmente in circa il 50% dei casi.

EZIOPATOGESI
Sostanzialemte sconosciuta. Vengono però formulate diverse ipotesi circa la possibilità di trasmissione genetica: trasmissione autosomica dominante a penetranza variabile, autosomica recessiva e materna.
Gli stimoli meccanici sono stati spesso chiamati in causa, studi recenti hanno però ridimensionato l’importanza di questi. Compaiono infatti in maniera molto variabile e tutt’altro che costante nelle varie casistiche, mentre si è messo in risalto come l’immobilizzaizone e l’inattività costituiscano delle condizioni maggiormente favorenti. Molti studi hanno dimostrato come in questa patologia giochino un ruolo particolarmente importante i miofibroblasti

(Dupuytren's contracture: fibroblast contraction? An ultrastructural study.1972)

(Cellular structure and biology of Dupuytren's disease.1999)

Si ha infatti una abnorme e persistente proliferazione di mio fibroblasti con deposizione di matrice con conseguente danno all’aponeurosi palmare.

(Down-regulation of collagen synthesis and matrix metalloproteinase expression in myofibroblasts from Dupuytren nodule using adenovirus-mediated relaxin gene therapy.2014)

MECCANISMI MOLECOLARI
Come è stato detto la malattia di Dupuytren è una malattia del tessuto connettivo caratterizzata dalla proliferazione fibroblastica della fascia palmare. Questo processo patologico sembra essere scatenato dalla differenziazione dei fibroblasti in miofibroblasti i quali condividono aspetti morfologici sia con i fibroblasti che con le cellule della muscolatura liscia. I miofibroblasti sono in grado di sintetizzare e secernere fattori di crescita che si legano ai recettori delle stesse cellule e di cellule adiacenti con meccanismi di controllo autocrino e parcarono. Si viene a creare quindi uno squilibrio nel metabolismo delle molecole della matrice extracellulare in particolari modo collagene, elastica, fibronectina, laminino, e proteoglicani. Il risultato sarà quindi il danno meccanico dell'aponeurosi palmare.
Alcuni studi dimostrano la presenza di una regolazione post trascrizione dell' a-SMA. I valori di mRNA dell'actina specifica del muscolo liscio risulterebbe infatti uguale sia nelle cellule del nodulo di Dupuytren sia a livello dei fibroblasti palmari e non.

Essondo nota però una forza superiore delle cellule della corda si sono andati a studiare i livelli di proteina espressa. I risultati hanno evidenziato quindi l'aumento dell'espressione nelle cellule dell'aponeurosi palmare dei soggetti affetti da Dupuytren.

(The pathobiochemistry of Dupuytren's contracture.2009)

(Differences in alpha smooth muscle actin expression between fibroblasts derived from Dupuytren's nodules or cords.2001)

(Post-transcriptional regulation of alpha-smooth muscle actin determines the contractile phenotype of Dupuytren's nodular cells.2010)

Normalmente a livello dell’aponeurosi palmare si ha presenza di collagene di tipo I, nei pazienti affetti da malattia di Dupuytren, questo viene sostituito con collagene di tipo III che è più spesso del collagene di tipo I.
Vengono inoltre normalmente attribuiti all’insorgenza della malattia tutta una serie di fattori di rischio come: alcool, diabete mellito, assunzione di farmaci anticonvulsivanti e isoniazide.

(Dupuytren's disease risk factors.2004)

ANATOMOPATOLOGIA
Nello spessore dell’aponeurosi palmare, è presente, nelle fasi inizili della malattia un nodulo fibroso la cui grandezza può arrivare alle dimensioni di un cence. Tale formazione nodulare aumenta sempre più di consistenza a causa della progressiva sclerosi e la fibrosi tende a estendersi alle strutture adiacenti. Vengono quindi a crearsi delle strette connessioni fibrose tra l’aponeurosi e le guaine tendinee, le capsule articolare e la cute, per cui, nelle fasi più avanzate, per la retrazione sclerotica si stabiliscono degli atteggiamenti viziati irriducibili se non con un trattamento.

(Dupuytren's disease: history, diagnosis, and treatment.2007)

CLINICA
Esordio subdolo, spesso con comparsa di noduli sottocutanei, in assenza di dolore sia locale che irradiato. Il primo sintomo avvertito dal paziente è la limitazione alle motilità delle dita interessate e un senso di tensione e, successivamente, nel periodo di stazionarietà, per la presenza del caratteristico atteggiamento in flessione, è gravemente limitato nella funzionalità della mano. Si tratta di una patologia che alterna periodi di aggravamento a periodi di stazionarietà. Secondo la classificazione di Tubiana:
- stadio 0: solo nodulo
- stadio I: flessione inferiore a 45°
- stadio II: flessione tra 45 e 90°
- stadio III: flessione tra 90° e 135°
- stadio IV: flessione tra 135° e 180°

TERAPIA
L’indicazione al trattamento della malattia di Dupuytren si basa sulla gravità della malattia quindi dello stdio clinico, tendendo a non intervenire ad esempio nel caso in cui la malattia si manifesti con la formazione solo del nodulo primario. Esistono vari tipi di approccio al trattamento della retrazione dell’aponeurosi, sicuramente quello maggiormente utilizzato al momento è l’approccio chirurgico.
Trattamento chirurgico
(A review of common practice in Dupuytren surgery.2005)

Si tratta di rimuovere il tessuto fibrotico ed impedire la comparsa di una retrazione digitale che a lungo andare può portare all’anchilosi in flessionedelle articolazioni interfalengee e all’impossibilità di recuperarne la normale mobilità. Di fatto, i risultati dell’intervento chirurgo dipendono dal momento in cui esso viene effettuato. Il ricorso alla chirurgia dovrebbe quindi avvenire quando l’incurvamento in flessione delle dita interferisce con lo svolgimento delle attività quotidiane, ma prima che la rigidità articolare si sia instaurata e la contrattura in flessione non sia più correggibile. In termini pratici si utilizza il test della tavola ossia facedo appoggiare la mano su un piano il paziente non riesce a estendeere completamente la o le dita interessate. I tipi di interventi possibili sono: aponeurotomia (resezione della corda fibrosa senza asportazione, attualmente non si usa più); aponeurectomia selettiva (rimozione dell’aponeurosi fibrosa, intervento effettuato in aestesia loco-regionale, con approccio dal lato palmare ed incisione a zig-zag, per evitare successive sofferenze cutanee e prevenzione di cicatrici retrattili).

Collagenasi
Per quanto rigurda invece l’approccio medico si sta diffondendo sempre più l’utilizzo di iniezioni locali di collagenasi. Dal momento che il collagene rappresenta il principale costituente dell’aponeurosi palmare, è stato proposto l’utilizzo di iniezioni locali di collage nasi il cui effetto è indurre una fasciotomia enzimatica. Nel 1996 è stata dimostrata la capacità della collagenasi di provocare la rottura in vitro delle fibre di collagene di corde fibrose proveniente da pazienti affetti da malattia di Dupuytren

(Collagen as a clinical target: nonoperative treatment of Dupuytren's disease.2002)

Un tipo di collage nasi utilizzata è Xiapex1, formulazione costituita da due tipi di collagenasi differenti: AUX-I e AUX-II. Questi enzimi sono entrambi espressi e raccolti dalla fermentazione anaerobica di C. Histolyticum (batterio Gram+). Il farmaco si trova in forma di polvere liofilizzata e la dose raccomandata è di 0,58 mg, il volume utilizzato per la ricostituzione del prodotto è inferiore nel caso di iniezione nelle articolazioni interfalangee.

Le collagenasi sono proteinasi che idrolizzano il collagene in condizioni fisiologiche. L’iniezione di Xiapex in una corda di Dupuytren, composta principalmente da collagene interstiziale di tipo I e III, determina la rottura enzimatica della corda. Xiapex è costituito da una miscela di collagenasi di Clostridium di Classe I (AUX-I) e di Classe II (AUX-II) in un rapporto di massa ben definito. Le due classi di collagenasi hanno simili ma complementari specificità di substrato. Entrambe le collagenasi tagliano in modo efficace il collagene interstiziale ma in siti differenti della molecola; inoltre, preferiscono una diversa conformazione (una a tripla elica e l’altra denaturata o trocata). Queste differenze determinano la capacità delle due classi enzimatiche di scomporre il collagene in modo complementare. Le collagenasi di Classe I (α, β, γ e η) sono prodotte dal gene colG, attivano l’idrolisi del collagene vicino le porzioni ammino e carbossi-terminali dei domini a tripla elica, generando dei frammenti proteolitici di grandi dimensioni. Invece, le collagenasi di Classe II (δ, ε e ζ,) sono prodotte dal gene colH; i loro siti di taglio sono ubicati all’interno della molecola di collagene e generano frammenti di collagene di piccole dimensioni. Entrambe le classi di collagenasi idrolizzano rapidamente la gelatina (collagene denaturato) e i piccoli peptidi di collagene; mentre la Classe II presenta una maggiore affinità per i frammenti di collagene di piccole dimensioni. La Classe I taglia il collagene a tripla elica insolubile con una maggior affinità rispetto alla collagenasi di Classe II. Le due collagenasi agiscono insieme per produrre una maggiore attività idrolitica sul collagene stesso.

(Complementary substrate specificities of class I and class II collagenases from Clostridium histolyticum.1985)

La selettività della sostanza inettata è particolarmente importante in quanto altri tipi di collagene (collagene tipoIV) sono presenti nella membrana basale epiteliale ed epinevrio, pertanto se non fosse così selettiva si verificherebbe un danno vascolare e nervoso delle strutture adiacenti .
Circa 24 ore dopo l’iniezione, è possibile eseguire una procedura di estensione del dito, se necessario, per facilitare la rottura della corda. Se non si ottiene una risposta soddisfacente, è possibile ripetere sia la somministrazione che la procedura di estensione del dito dopo circa 4 settimane. È possibile somministrare il farmaco ed effettuare la procedura di estensione del dito fino a 3 volte per ciascuna corda ad intervalli di circa 4 settimane. Si può sottoporre a trattamento una corda alla volta. Qualora la patologia abbia provocato contratture multiple, è necessario procedere al trattamento di ciascuna corda in maniera sequenziale. L’esperienza di utilizzo di Xiapex negli studi clinici è attualmente limitata a 3 iniezioni per ciascuna corda fino ad un totale di 8 iniezioni.
I risultati di uno studio doppio cieco controllato con placebo, randomizzato mostra che le collagenasi iniettabili è un’opzione di trattamento non chirurgico efficace. Si evidenzia che l’iniezione di collagenasi ha dei risultati significativamente superiore al placebo nel ridurre le contratture e migliorare l’estensione del dito interessato. In circa l’80% dei casi si ha una riduzione della contrattura di almeno 5° nei primi 30 giorni.
È stata valutata la recidiva della contrattura nelle articolazioni che hanno raggiunto l’endpoint primario, una riduzione della contrattura fino a 0-5 gradi.
La recidiva è stata definita come aumento della contrattura articolare di almeno 20 gradi in presenza di corda palpabile, in qualsiasi momento durante la fase in doppio cieco oppure durante la fase di estensione in aperto e che fosse persistente all’ultima misurazione disponibile. In un’analisi di dati aggregati, negli studi chiave di fase III in doppio cieco, controllati con placebo e in aperto, sono state trattate con successo in totale 838 articolazioni. Di queste, 28 articolazioni (7 MP e 21 PIP) presentavano una recidiva della contrattura, con un tasso di recidiva del 3,3% a 12 mesi dopo che i soggetti avevano ottenuto un successo clinico in seguito al trattamento con Xiapex.
Per quanto sia un trattamento altamente selettivo sono state riportare complicanze date dalla sostanza iniettata piuttosto che come normali complicanze di un’intervento invasivo. Si tratta di 0,2% di rotture di tendini; 1,7-7,8% danno nervo interdigitale; 1,9-9,7% per lesioni arteria digitale e dall’1 al 10% di infezioni.