HIF Pharmacological Regulation
HIF

A giocare un ruolo essenziale nella malattia di Parkinson sono due fattori di trascrizione:

 NF-kb (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), fattore di trascrizione che svolge un ruolo primario nella regolazione di fenomeni quali risposta immunitaria, infiammazione, proliferazione cellulare, apoptosi.

 HIF (Hypoxia-inducible factor), fattore di trascrizione in grado di indurre l'espressione di geni coinvolti in un’ampia varietà di processi tra cui l’angiogenesi e l’eritropoiesi, in risposta alla disponibilità di ossigeno.

Oggetto della presente relazione è il fattore HIF, principalmente dal punto di vista della sua regolazione farmacologica.

HIF è un regolatore metabolico ossigeno-dipendente, uno dei principali fattori che si attivano in condizioni di ipossia, incrementando, in tali condizioni, la propria attività. Per entrare brevemente nello specifico del meccanismo d'azione correlato alla disponibilità di ossigeno, HIF-1, eterodimero costituito da due subunità ( e in condizioni di ipossia viene degradato (è la subunità ad essere idrossilata, ubiquitinata e demolita), mentre in condizioni di normossia si ha la formazione del dimero in grado di legare il DNA e funzionare da fattore di trascrizione. L'ipossia, infatti, blocca la degradazione portando all'accumulo di HIF-1α nel citoplasma ed alla conseguente migrazione nel nucleo dove lega HIF-1β, formando il dimero HIFα/β. I geni sensibili all'azione di tale dimero sono coinvolti nei processi metabolici, nell'eritropoiesi, nell'angiogenesi; il dimero dunque, può esplicare la propria funzione in ambito di proliferazione e migrazione cellulare, regolazione ormonale, metabolismo energetico, angiogenesi, apoptosi, meccanismi di trasporto.

Dal punto di vista farmacologico, diverse sostanze possono agire su HIF, inducendone l'espressione:

 Inibitori di PHDs: tre proline idrossilasi possono modificare la prolina 402 e 564 di HIF-1α. L’idrossilazione della Pro-402 e della Pro-564 è un passaggio fondamentale richiesto per l’interazione della subunità α con le VHL (o von Hippel Lindau: proteine soppressori dei tumori). VHL è il componente di riconoscimento di una E3 ubiquitin-protein-ligasi, bersaglio per la degradazione proteosomiale di HIF-1α. Come risultato HIF-1α è modificato e in questo modo viene riconosciuto da un proteosoma e rapidamente degradato. Sostanze inibitrici di tali proline portano all'accumulo di HIF-1 α, quindi alla formazione del dimero ed all'attivazione delle attività trascrizionali di HIF-1. Fra tali inibitori, FG-0041, per cui è stata evidenziata una funzione protettiva cardiaca in un modello di ratti (Nwogu et al., Circulation 2001) ed un aumento del rilascio dopamina nel cervello di topi (Witten at al., J Neurosci Res 2009).

 Capsaicina (8-Methyl-N-Vanillyl-6-nonenamide): è un composto chimico presente, in diverse concentrazioni, in piante del genere Capsicum (ad esempio, nel peperoncino piccante). Sostanza in grado di prevenire il cancro, inibisce la proliferazione di cellule di melanoma maligno (Patel et al., J Cancer Res Clin Oncol 2002). Meccanismo: la capsaicina aumenta l'espressione di HIF-1α e di VEGF, riducendo l'espressione di NF-kB. Inoltre la capsaicina (via TRPV1, suo recettore), sempre in ambito di ipossia, può svolgere un ruolo anche nelle complicanze del diabete (Ristoiu et al., Pain 2011).

 Dibenzoilmetano (DMB): componente della liquirizia e delle creme solari, agente chelante il ferro, inibisce la degradazione di HIF-1α (Mabjeesh et al., Biochem Biophys Res Commun 2003b), esplicando funzione chemopreventiva (studio su cellule di prostata e su cardiomiociti di ratto). Funzione valutata anche su tuomre mammario indotto da dimetilbenzantracene e linfomi/leucemie in topi (Huang et al., Carcinogenesis 1998).

 Ciclopiroxolamina (CPX): principio attivo indicato per l'onicomicosi, agente chelante il ferro. Stabilizza HIF-1α (Linden et al., Faseb J 2003) inibendone l'idrossilazione in condizioni di normossia: HIF-1α induce l'espressione di VEGF in vivo ed in vitro (modello di lesione cutanea in topi, cellule di ovaio di criceto). Applicazione: angiogenesi terapeutica. Applicazione osservata anche in un modello di topi diabetici (Ko et al., PLoS One 2011).

 Deferoxamina: farmaco chelante il ferro, stabilizza HIF-1α inibendone l'idrossilazione: HIF-1α induce l'espressione di Eritropoietina (Wang et al., Blood 1993). Studio effettuato in vitro ed in vivo (cellule Hep3B, modello murino). Molti studi sono stati effettuati testando la deferoxamina come neuroprotettivo attraverso l'accumulo di HIF-1α (ad es., studio in vitro Wu et al., Neurochem Int 2010).

 Acido di Mersalyl: induce l'espressione di VEGF e l'attività di HIF-1 in vitro attraverso IGF-1/MAPK (Agani et al., Mol Pharmacol 1998). Concetto approfondito in Feldser et al., Cancer Research 1999.

 Cromo (VI): induce l'espressione di HIF-1α e di VEGF (Gao et al., J Biol Chem 2002) in linee cellulari umane di prostata (DUI 145) attraverso la produzione di ROS via p38. Tale espressione di HIF-1 e VEGF può giocare un ruolo importante nella carcinogenesi indotta da Cr(VI). Inoltre (Kaczmarek et al., Free Radic Biol Med 2007) Cr(VI) può stabilizzare HIF-1 solo se ridotto a Cr(III).

 Il cloruro di cobalto (CoCl2), così come altri metalli di transizione (Ni e Mn), legando il dominio ODD, può bloccare la degradazione di HIF-1α, inibendo il legame di VHL (Semenza et al., J Biol Chem 1994; Yuan et al., J Biol Chem 2003). Collegamento con deferoxamina (Wang et al., Blood 1993)

contributo da Silvia De Francia