1) Definizione del paziente e della storia
sesso: maschile
Anno di nascita : 09 – 03 - 1988
Peso: 68 Kg Statura: 1,72 m BMI: 22,99
• Esami di laboratorio:
12 – 03 - 2011
19 – 03 - 2011
20 – 04 – 2011 (ecografia alla tiroide)
23 – 08 - 2011
01 – 09 – 2011
26 – 11– 2011
12 – 12– 2011
• Storia del paziente:
Ho 23 anni. A marzo sono stato invitato da un dermatologo a fare gli esami per gli anticorpi contro la tiroide, dato che aveva notato che alcuni miei nevi erano diventati bianchi e aveva supposto un principio di vitiligine. Quindi ho fatto gli esami il 12-03-11. Siccome gli Ab antiTPO erano alti ho eseguito altri accertamenti (19-03-11). Il 20-04-11 ho fatto la visita endocrinologica, dove in seguito all'ecografia della tiroide mi è stato prescritto l'Eutirox (la prima settimana 25 microg/die, poi 50). Da fine aprile a oggi quindi assumo 50 microg/die di Eutirox. Il colesterolo era già alto e l'endocrinologo lo credeva dovuto all'ipotiroidismo. Preciso che già dal 2007, donando il sangue, avevo notato che il colesterolo era alto, ma l'ematologo ha sempre detto che era dovuto alla dieta. In realtà io cerco di mangiare più sano possibile e faccio sport. Ad agosto ho fatto gli esami di controllo (23-08-11), ma il colesterolo era sempre alto, quindi mi hanno prescritto Colestat (a base di riso rosso fermentato e vitamine varie quali vit B12 e folati). Ho assunto Colestat x due mesi, poi ho fatto gli esami che lei aveva prescritto (26-11-11 e 12-12-11). Per quanto riguarda la frequenza cardiaca oggi è pari a 66 battiti al secondo (mentre era 100 fino al 2008) Questi parametri non sono variati con l'assunzione di Eutirox. Da bambino assumevo le pastiglie di fluoro.
2) Le basi molecolari degli eventi descritti, tenendo conto di tutti i sintomi ed utilizzando i link alle informazioni pertinenti.
Per affrontare questo quadro clinico ritengo opportuno inizialmente inquadrare a livello generale e con nozioni di base l’argomento cercando gli opportuni collegamenti che determinati indicatori stabiliscono con il resto dell’organismo. Un parametro importante di cui tenere conto parlando di tiroide è il TSH misurabile a livello sanguigno e che in condizioni normali di T3 e T4 viene mantenuto a livelli modesti. Se infatti il TSH aumenta eccessivamente vuol dire che ho una disfunzione su T3 e T4 in senso ipotiroideo e viceversa se diminuisce troppo posso essere in una condizione di ipertiroidismo. Tuttavia ci sono complicazioni perché potrei avere un TSH molto modesto ma essere obeso, il che sembrerebbe in contraddizione con la situazione ormonale ed è per questo che si devono analizzare altri valori come il TRH dell’ipotalamo che può rivelare un suo anomalo funzionamento che in certi casi potrebbe essere dovuto ad un errato comportamento del paziente (come assunzione di cocaina in grado di indurre la proteina CART che mi dà manifestazione ipertiroidee)(Characterisation of CART-containing neurons and cells in the porcine pancreas, gastro-intestinal tract, adrenal and thyroid glands; Medullary adrenergic neurons contribute to the cocaine- and amphetamine-regulated transcript-immunoreactive innervation of thyrotropin-releasing hormone synthesizing neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus.). Per le proprietà e i meccanismi d’azione degli ormoni tiroidei si veda http://flipper.diff.org/app/pathways/52. E’ fondamentale sottolineare come si possa fare aumentare la catena respiratoria proprio con T3 che attiva la sintesi del coenzima Q e del citocromo C e dunque attiva la catena se in aggiunta è presente NADH alto nel fegato che mi attiva la deiodinasi e T3, avendo dei recettori oltre che epatici anche cardiaci, va ad agire sul cuore dando tachicardia. (Electrophysiological properties of the hyperthyroid rat heart.)(questa situazione la posso indurre anche se si smette di assumere cocaina ma si inizia a bere alcool per cui si producono a livello epatico grandi quantità di NADH, quindi si stimola la deiodinasi che stimola il passaggio da T4 a T3 in modo massivo e si ha tachicardia)(Iodotyrosine deiodinase is the first mammalian member of the NADHoxidase/flavin reductase superfamily).
L’ormone tiroideo è inoltre in grado di attivare la sintesi del colesterolo e del coenzima Q e allora si respira di più, si brucia di più, si è più magro e diminuisce il colesterolo plasmatico. Per fare colesterolo si deve avere AcetilCoa ma come prodotto intermedio ho coenzima Q. Il T4 viene quindi prodotto dalla tiroide se questa sta bene, cioè se è ossigenata e il T3 induce citocromi che si producono se ho qualcosa da catabolizzare e il fegato per sapere questo deve avere substrati da mettere nella catena respiratoria cioè NADH che è prodotto in alte quantità nella β ossidazione, se blocco ciò e aumento NADH smetto di bruciare, faccio trigliceridi e ho NADH elevato che attiva la deiodinasi che fa fare T3 che capisce che ho squilibrio nel fegato tra NADH presente e ossigeno che arriva e allora va sul cuore per incrementare la frequenza che dipende da aumento di T3. Il mitocondrio funziona bene nutrendosi di NADH e restituendo NAD e si ha il gradiente di protoni come sorgente di energia per fare ATP. Se si dispone di poco ossigeno nel sangue si hanno vasi tiroidei ristretti e questo può avvenire ad esempio per diminuzione degli estrogeni in seguito alla quale posso avere situazione di ipotiroidismo.(Properties of cytosolic components activating rat hepatic 5' [corrected]-deiodination in the presence of NADPH.)
Questo è il motivo per cui la somministrazione di Colestat deve necessariamente essere interrotta dal momento che tale farmaco, essendo una statina naturale mi va ad interrompere proprio quella via necessaria per la compensazione di un’eventuale parziale difficoltà respiratoria (bloccando la trasformazione dell’HMG-Coa in mevalonato e da qui tutte le reazioni successive) sintetizzando coenzima Q. Ma tali ormoni hanno altri effetti periferici per cui sono ad esempio in grado di ridurre il colesterolo plasmatici (aumentando il metabolismo) e dare tachicardia. (Cellular action of thyroid hormone on the heart.)
Come faccio però a sapere che il fegato respira bene?? Ho citocromo P450 per idrossilare la vitamina D e se ho poco eme faccio poca vitamina D, cioè se si è in carenza di ferro. Tale idrossilazione avviene nel mitocondrio e allora affinché la vitamina D possa essere attivata si deve avere una catena respiratoria che funziona bene,cioè molto attiva (ecco perché potrei tentare di curare alcune osteoporosi dando del coenzima Q). Se voglio fare respirare bene il fegato è importante che dopo il pasto il sangue possa circolare bene nel fegato, cioè quando il cibo si trova nel duodeno devo avere rilascio di enzimi che agiscano sul pancreas e il fegato aumentandone il suo flusso di 4-6 volte; cioè il trucco per fare respirare bene il fegato è dare delle fibre che irritano duodeno che aumenta flusso al fegato. Per attivare la vitamina D (che si sintetizza se c’è il sole, cioè se c’è da mangiare fuori) devo avere ferro (è il motivo per cui i nomadi del deserto raccolgono e bevono il sangue di vacche salassate) e ossigeno per permettere che la reazione avvenga. Se mangio fibre che stimolano gli ormoni digestivi nel duodeno aumento il flusso al fegato e al pancreas e allora faccio più vitamina D. (nell’anziano senza denti che mangia delle pappette non ho più tale stimolazione di ormoni, quindi non aumenta il flusso e non attivo vitamina D e ho steatosi). (Relative vitamin D insufficiency in Hashimoto's thyroiditis). (vitamin d and hypothyroidism)
La tiroide funziona perché è stimolata da TSH che va ad agire facendo entrare più calcio (devo accumulare calcio se respiro perché l’uso che faccio di ATP è proprio quello di pompare Ca fuori perché altrimenti la cellula va in apoptosi, così come la vitamina D si attiva in funzione di quanto è attivo il mitocondrio, cioè ho Ca che è proporzionale alla mia capacità respiratoria perché libero Ca che poi ripompo fuori, altrimenti se avessi poco ATP non riuscirei a ripomparlo fuori e l’individuo morirebbe) nelle cellule ma allora aumenta anche il sangue nella tiroide ma affinché si verifichi ciò si deve avere NO sintetasi e lo si ha se si sintetizza eme con gli estrogeni, ma ad esempio nella menopausa ho una drastica diminuzione di questi ultimi e allora aumenta il TSH ma ho meno eme e sale meno NO sintetasi. Per questo l’ipertensione compare post parto perché manca NO sintetasi. Il TSH fa entrare calcio che con NO sintetasi e guanilato ciclasi fa aumentare il sangue, però devo avere ferro e quindi estrogeni. Nelle donne in gravidanze c’è il problema che se la tiroide funziona male il feto non può svilupparsi bene, l’ormone tiroideo oltre a fare coenzima Q e citocromo C è quindi importante per lo sviluppo dell’embrione (se lo do a un girino diventa nel giro di pochissimo tempo una rana e in un tessuto ipossico fa crescere il tumore). Nella gravidanza c’è anche la gonadotropina che funziona come TSH stimolando la tiroide e dando sembianze di ipertiroidismo. Nel momento in cui la donna partorisce, però, si rimuove l’azione della gonadotropina corionica e la mamma può andare in depressione ma se le si somministra ferro, selenio e iodio stimolo la ghiandola a riprendere a funzionare e dunque l’intero organismo a riadattarsi alla nuova situazione. Nel paziente, inoltre, prima che iniziasse la terapia, il TSH era molto elevato e ciò potrebbe aver indotto ipotiroidismo da tossicità del TSH. Questo ormone fisiologicamente stimola la fosfolipasi C e la fosfochinasi C e induce l’ingresso di calcio nei tireociti i quali però non sono più capaci di rilasciarlo. Il calcio fisiologicamente viene estruso delle cellule con diversi meccanismi. Sono presenti, ad esempio, degli uniporter che permettono uno spostamento del calcio secondo il gradiente protonico transmembrana creato dalla catena respiratoria. Quest’ultima fa uscire protoni dalla matrice mitocondriale inducendo un potenziale negativo all’interno del mitocondrio che richiama gli ioni calcio. Con questo uniporter viene trasportato uno ione calcio per ogni sito fosforilativo per un totale di 2 o 3 ioni a seconda del fatto che venga utilizzato un NAD o un FAD. Esiste un altro trasportatore del calcio che ne permette il rilascio a livello extracellulare. Questo trasportatore lavora in antiporto col sodio. Per ogni ione calcio che esce entrano due ioni sodio i quali successivamente riescono dalla cellula attraverso un altro trasportatore che lavora in antiporto con lo ione idrogeno (per ogni ione sodio che esce, entra un numero pari di ioni idrogeno). Questi meccanismi nell’ipotiroidismo da ipotossicità da TSH non funzionano correttamente. Una eccessiva concentrazione intracellulare di calcio induce danno cellulare e quindi una diminuzione nella produzione di T3 e T4 (Ipotiroidismo). Dagli esami del sangue del paziente risultano notevolmente elevati i livelli di anticorpi anti-tireoperossidasi. Questi anticorpi però non sono la causa dell’ipotiroidismo perché non danneggiano la tiroide, ma fanno da “spazzini” in quanto si sviluppano nel momento in cui i tireociti danneggiati liberano tireoperossidasi. La vitamina D3 agisce a livello renale aumentando il riassorbimento tubulare di calcio e fosfato; a livello dell’intestino aumentando l’assorbimento di calcio; e a livello dell’osso aumentando il riassorbimento di calcio: attraverso tutti questi meccanismi induce un aumento del calcio ematico. La diminuzione della vitamina D3 quindi motiva una relativa diminuzione del calcio ematico. La diminuzione del calcio induce una diminuzione della sintesi della melanina, che può essere più marcata in alcune cellule e meno in altre, portando alla formazione di aree cutanee di ipopigmentazione (vitiligine). Una patologia tiroidea caratterizzata dalla presenza di auto-anticorpi è stata spesso osservata in associazione a manifestazioni di vitiligine. La presenza delle due patologie negli stessi soggetti ha una presunta origine autoimmune, ovvero dipende dal movimento di autoanticorpi contro strutture self. Nel paziente non sono però presenti ab-antiTSH che potrebbero danneggiare la tiroide, ma ab anti-TPO che agiscono solo come spazzini (Nel paziente, essendo mille gli Ab-anti TPO significa o che tutte le cellule muoiono o che c’è qualcosa che fa aumentare la TPO probabilmente correlato ad un aumento di TSH forse per ridotto iodio e ridotto selenio). Sia il pigmento melaninico presente nella pelle, nei capelli e nel rivestimento corioideo dell’occhio sia T3 e T4 si formano dalla conversione enzimatica della tirosina. (A pilot study assessing the role of 25 hydroxy vitamin D levels in patients withvitiligo vulgaris.) (Vitiligo and alopecia areata associated with subclinical/clinical hypothyroidism.)
Una situazione di scarsa respirazione epatica può essere dovuta anche alla mutazione in eterozigosi sul gene MTHFR C677T. Per quanto riguarda il significato clinico: numerosi dati clinici supportano l’iperomocisteinemia come fattore di rischio per infarto miocardico, ictus cerebrale, vasculopatia periferica e trombosi. Il deposito di omocisteina sulla parete vasale risulta lesivo sia mediante un’azione diretta sull'endotelio e sulla parete vasale, sia attraverso un’azione sui fattori della coagulazione, sulle lipoproteine e sulle piastrine, con un aumento, in quest’ultimo caso, della adesività e della aggregabilità piastrinica. Metionina e Omocisteina sono due intermedi del ciclo del gruppo metilico attivato. La metionina viene prima attivata a S-adenosil-metionina e poi convertita ad S-adenosil-omocisteina in seguito al trasferimento di un gruppo metile ad un accettare; per idrolisi si arriva infine alla formazione dell’omocisteina. La metionina può essere ricostituita mediante il trasferimento di un gruppo metilico all’omocisteina da parte dell’N 5-metiltetraidrofolato, che viene a sua volta rigenerato dalla metilen-tetraidrofolato-reduttasi (MTHFR). Ne consegue che un ridotto livello di enzima MTHFR porta ad un deficit di N 5-metiltetraidrofolato, e quindi ad una minore disponibilità di gruppi metili necessari per la conversione a metionina dell’omocisteina, con un accumulo di quest’ultima. Ci sono poi una serie di correlazioni dovute alla mutazione di tale gene: Methylenetetrahydrofolate reductase C677T gene mutation as risk factor for sudden sensorineural hearing loss: association with plasma homocysteine, folateand cholesterol concentrations.
Altro punto è il fatto che il paziente abita in Piemonte e in particolare nelle vallate cuneesi, cioè in una zona che per decenni è stata conosciuta per la presenza endemica del gozzo dovuto ad una insufficiente introduzione di iodio attraverso l’alimentazione ma soprattutto con l’acqua a differenza delle città più grandi dove normalmente non si ha questo problema. Per cui si potrebbe semplicemente pensare che la somministrazione di iodio e selenio possa far funzionare bene la deiodinasi e da qui ottenere l’ormone T3 attivo in quantità maggiori.
Inoltre il paziente dovrebbe evitare le donazioni di sangue, pericolose per un sospetto ipotiroideo perché tolgono Fe con cui funziona la tiroide, è come farsi l’EPO per gli atleti tanto è vero che c’è sindrome di Hashimoto correlato anche alle donazioni di sangue.
Correlation of creatinine with TSH levels in overt hypothyroidism - A requirement for monitoring of renal function in hypothyroid patients?
Inhibition of hepatic deiodination of thyroxine is caused by selenium deficiency in rats.
Meta analysis of the association between MTHFR C677T polymorphism and the risk of congenital heart defects
INTERACTIONS BETWEEN SELENIUM AND IODINE, 1999
3) Eventuali proposte di terapia, volta al ripristino delle condizioni ottimali.
Per tentare una risoluzione delle sospette difficoltà respiratorie epatiche del paziente si può tentare una terapia con colina-inositolo per agire sui vasi in senso dilatatorio e con folina. Quest’ultima servirebbe anche a ridurre la creatinina che è comunque piuttosto elevata (valori di broder line) in tutti gli esami effettuati (ci sono pazienti cui è stata somministrata folina e da 1,3 è scesa a o,85 ed evita in un futuro di imbattersi nel rene artificiale). Dopo due mesi si consiglia di rieffettuare dli esami del sangue per monitorare il colesterolo, TSH e Ab-antiTPO. Al termine si potrebbe tentare una terapia a base di iodio, ferro e selenio per stimolare la funzionalità della tiroide.
