Parkinson Disease
Diseases

Farnesol prevents aging-related muscle weakness in mice through enhanced farnesylation of Parkin-interacting substrate, 2023
Fulltext

Abstract
Peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α (PGC-1α) is a master regulator of mitochondrial biogenesis. Reduced PGC-1α abundance is linked to skeletal muscle weakness in aging or pathological conditions, such as neurodegenerative diseases and diabetes; thus, elevating PGC-1α abundance might be a promising strategy to treat muscle aging. Here, we performed high-throughput screening and identified a natural compound, farnesol, as a potent inducer of PGC-1α. Farnesol administration enhanced oxidative muscle capacity and muscle strength, leading to metabolic rejuvenation in aged mice. Moreover, farnesol treatment accelerated the recovery of muscle injury associated with enhanced muscle stem cell function. The protein expression of Parkin-interacting substrate (PARIS/Zfp746), a transcriptional repressor of PGC-1α, was elevated in aged muscles, likely contributing to PGC-1α reduction. The beneficial effect of farnesol on aged muscle was mediated through enhanced PARIS farnesylation, thereby relieving PARIS-mediated PGC-1α suppression. Furthermore, short-term exercise increased PARIS farnesylation in the muscles of young and aged mice, whereas long-term exercise decreased PARIS expression in the muscles of aged mice, leading to the elevation of PGC-1α. Collectively, the current study demonstrated that the PARIS-PGC-1α pathway is linked to muscle aging and that farnesol treatment can restore muscle functionality in aged mice through increased farnesylation of PARIS.

The Neuroprotective Effect of Minocycline
Minocycline is a tetracycline antibiotic with a broader spectrum then the other members of the group. It is the most lipid-soluble of this class of antibiotics,giving it the greatest penetration into the brain across blood-brain barrier.
Commonly used against the infective agent Chlamydiophila Pneumniae, in vitro experiments and in various animal models of neurodegenerative disease, minocycline has demonstrated neuroprotective properties.
Parkinson' s disease has shown a particular beneficial response to minocycline in research studies. As an anti-inflammatory, the drug inhibits apoptosis in an indirect way downregulating pro-inflamatory cytokines' output aging on microglia and directly upregulating bcl-2 (an anti-apoptotic protein) syntesis.

For more info: Parkinson and minocycline

Ambroxol: a CNS drug?

Altered regulation of iron transport and storage in Parkinson's disease.

Parkinson's disease (PD) is characterized by the death of dopaminergic neurons in the substantia nigra. This neuronal degeneration is associated with a strong microglial activation and iron accumulation in the affected brain structures. The increased iron content may result from an increased iron penetration into the brain parenchyma due to a higher expression of lactoferrin and lactoferrin receptors at the level of the blood vessels and dopaminergic neurons in the substantia nigra in PD. Iron may also accumulate in microglial cells after phagocytosis of dopaminergic neurons. These effects may be reinforced by a lack of up-regulation of the iron storage protein ferritin, as suggested by an absence of change in iron regulatory protein 1 (IRP-1) control of ferritin mRNA translation in PD. Thus, a dysregulation of the labile iron pool may participate in the degenerative process affecting dopaminergic neurons in PD.

COMMENTO:

Dall' articolo, si deduce che quando la concentrazione intracellulare di Ferro diminuisce, IRP1 si lega al m-RNA bloccando la trasduzione del segnale per la sintesi di Ferritina (che diminuisce) e viceversa.
Lo stress ossidativo inattiva IRP1 con conseguente aumento della Ferritina che, a sua volta, limita il Ferro disponibile per la formazione di radicali liberi.
Nel Morbo di Parkinson vi è un elevato incremento della concentrazione di Ferro a livello dei neuroni della sostanza nera tramite i tre meccanismi principali enunciati nell'articolo.
Il Ferro è quindi coinvolto nella genesi di tale malattia, ma in che modo????
Considerando che il M. di Parkinson, secondo ricerche epidemiologiche, sembra riscontrarsi più frequentemente in soggetti non fumatori, non consumatori di alcool e quindi meno sottoposti di altri a fonti di stress ossidativo, si può IPOTIZZARE che tali soggetti non abituati a tale tipo di stress, "inducano" cronicamente il legame di IRP1 all' m-RNA perdendo anche l'eventuale down-regulation in caso di stress ossidativo.
Quando tali soggetti incontrano una fonte di stress ossidativo, non sono in grado di difendersi da questa, la Ferritina non aumenta e le cellule neuronali non vengono depurate dall'accumulo di Ferro:PARKINSON.
Sarebbe interessante dosare i parametri ematochimici marziali nei soggetti affetti da M. di Parkinson.

J Neural Transm Suppl. 2006;(71):201-4. Links
Hirsch EC.
INSERM, UMR679, Experimental Neurology and Therapeutics, Hôpital de la Salpêtrière, Université Pierre & Marie Curie - Paris 6, Paris, France. hirsch@ccr.jussieu.fr

Int J Immunopathol Pharmacol. 2001 May-Aug;14(2):71-79.Links
Involvement of bovine lactoferrin moieties in the inhibition of herpes simplex virus type 1 infection.Seganti L, Di Biase AM, Rega B, De Giulio B, Nicoletti M, Antonini G, Valenti P.
Microbiology Inst., University of Rome La Sapienza, Rome, Italy.

Antiviral Res. 1996 Mar;29(2-3):221-31.Links
Lactoferrin inhibits herpes simplex virus type 1 adsorption to Vero cells.Marchetti M, Longhi C, Conte MP, Pisani S, Valenti P, Seganti L.
Microbiology Institute, University of Rome, La Sapienza, Italy.

La "Ferritina attiva" nel Parkinson diminuisce e diminuisce, di conseguenza, il suo potere detossificante.
Le infezioni, di norma, comportano un incremento della ferritina.
In corso di infezione vi è anche un incremento della Lattoferrina che sottrae il Ferro dalle aree di flogosi evitando il danno prodotto dai radicali liberi dell'ossigeno.
Quindi, sia la Ferritina che la Lattoferrina hanno un ruolo protettivo in corso di infezione.
La Lattoferrina ha, quindi, un importante ruolo nell'inibizione delle infezioni (quali, ad esempio, l'Herpes Virus).
Quindi l'Herpes Virus, rimanendo allo stato latente a livello del Sistema Nervoso, porta ad un'elevato impegno della Lattoferrina coinvolta in questo processo metabolico (nel tentativo di eliminare questa infezione cronica).
Dall' articolo, si deduce che quando la concentrazione intracellulare di Ferro diminuisce, IRP1 si lega al m-RNA bloccando la trasduzione del segnale per la sintesi di Ferritina (che diminuisce) e viceversa.
Lo stress ossidativo inattiva IRP1 con conseguente aumento della Ferritina che, a sua volta, limita il Ferro disponibile per la formazione di radicali liberi.
Nel Morbo di Parkinson vi è un elevato incremento della concentrazione di Ferro a livello dei neuroni della sostanza nera tramite i tre meccanismi principali enunciati nell'articolo.
Il Ferro è quindi coinvolto nella genesi di tale malattia, ma in che modo????
Considerando che il M. di Parkinson, secondo ricerche epidemiologiche, sembra riscontrarsi più frequentemente in soggetti non fumatori, non consumatori di alcool e quindi meno sottoposti di altri a fonti di stress ossidativo, si può IPOTIZZARE che tali soggetti non abituati a tale tipo di stress, "inducano" cronicamente il legame di IRP1 all' m-RNA perdendo anche l'eventuale down-regulation in caso di stress ossidativo.
Quando tali soggetti incontrano una fonte di stress ossidativo, non sono in grado di difendersi da questa, la Ferritina non aumenta e le cellule neuronali non vengono depurate dall'accumulo di Ferro:PARKINSON.
Sarebbe interessante dosare i parametri ematochimici marziali nei soggetti affetti da M. di Parkinson.

Dott.Riccardo Remo MILOCCO
Dott.ssa Marta RIGANO
(Specializzandi in Medicina Fisica e Riabilitazione)

Nel parkinson vi è un'elevata concentrazione di Lattoferrina e di recettori per la Lattoferrina espressi a livello delle cellule nervose, il che porta ad un aumento del ferro, come già detto, a livello dei neuroni della sostanza nera.
Si può quindi ipotizzare che un soggetto con infezione cronica latente da Herpes Virus abbia un minor rischio di sviluppare il M. di Parkinson in quanto la maggior parte della sua Lattoferrina è già impiegata cronicamente in un altro processo metabolico (ovvero quello di inibire l'infezione stessa).

Parkinson: chiarito ruolo mutazioni PINK1
Le mutazioni omozigoti PINK1 possono manifestarsi in forme ad insorgenza precoce autosomiche recessive di morbo di Parkinson, mentre le singole mutazioni eterozigoti dello stesso gene potrebbero svolgere un ruolo nello sviluppo delle forme sporadiche e predisporre a quelle familiari della malattia. Le mutazioni causali per le forme autosomiche recessive del morbo di Parkinson sono PARK2, PARK7 e PINK1. Le prime due sono le più frequenti, benchè la terza venga riportata spesso di recente. Non sono comunque stati effettuati abbastanza studi di grandi dimensioni per poter definire frequenza, distribuzione e caratteristiche cliniche della malattia associata a mutazioni PINK1. (Arch Neurol 2008; 65: 802-8)

Morbo di Parkinson: FANS riducono il rischio
I risultati di un recente studio suggeriscono un possibile effetto protettivo dei FANS contro lo sviluppo del morbo di Parkinson: l'uso regolare di questi farmaci, aspirina a parte, riduce infatti il rischio di morbo di Parkinson del 60 percento, mentre un effetto protettivo dell'aspirina è stato riscontrato solo nel sesso femminile. Dati questi risultati e la plausibilità biologica di un effetto neuroprotettivo dei FANS, vi è una pressante necessità di ulteriori studi che chiariscano il ruolo protettivo che questi farmaci potrebbero svolgere nel morbo di Parkinson, ed i periodi in cui l'uso dei FANS è più rilevante. ( Neurology. 2007; 69: 1836-42 )

Parkinson: gotta diminuisce il rischio
Vi è un'associazione fra la gotta e la diminuzione del rischio di morbo di Parkinson, il che supporta la possibilità di una correlazione fra morbo di Parkinson ed acido urico. Diversi studi precedenti hanno riportato una correlazione inversa fra acido urico nel siero e morbo di Parkinson, ma nessuno di questi aveva valutato la potenziale associazione fra la gotta, una condizione caratterizzata da iperuricemia, ed il rischio di morbo di Parkinson. L'acido urico ha dimostrato effetti benefici in modelli animali di patologie neurologiche, fra cui sclerosi multipla e danni della spina dorsale: la protezione osservata sembra mediata dall'inibizione della neurotossicità da perossinitrito, meccanismo coinvolto anche nella patogenesi del morbo di Parkinson. Analogamente, è stato dimostrato che l'acido urico riduce il danno ossidativo da radicali liberi nelle molecole di DNA. ( Neurology 2007; 69: 1696-1700 )

Neuroprotettivo composto attivo del rosmarino
L'acido camosico, il componente attivo del rosmarino, ha effetti neuroprotettivi senza produrre i gravi effetti collaterali caratteristici di molti agenti usati per trattare le malattie neurodegenerative. Questo agente attiva una nuova cascata di segnalazione che protegge le cellule cerebrali dal danno dei radicali liberi osservato nell'ictus ed in altre patologie degenerative come morbo di Parkinson o di Alzheimer. Nell'animale è stato notato che l'acido camosico viene attivato dai radicali liberi, ma altrimenti rimane innocuo, il che potrebbe portare allo sviluppo di nuovi farmaci. L'uso clinico di trattamenti potenzialmente neuroprotettivi è stato limitato dai gravi effetti collaterali, fra cui problemi cognitivi, allucinazioni ed anche coma, che avvengono per via dell'interferenza del farmaco con le normali funzioni cerebrali: dato che il cervello è un organo complesso capace di molte funzioni intricate, è stato finora difficile sviluppare farmaci che non comportassero questi problemi, ma il rosmarino potrebbe costituire la soluzione ideale. ( Nature Rev Neurosci. 2007; 8: 803-8 )

Parkinson e nulla osta alla guida
Una piccola batteria clinica di esami di monitoraggio che valuta quattro variabili è in grado di prevedere accuratamente l'attitudine alla guida dei pazienti con morbo di Parkinson. I medici spesso si basano sull'anamnesi, su ciò che dice il paziente ed i suoi parenti per i problemi di guida, ma spesso sono portati a sopravvalutare le sue capacità in questo senso. La formula proposta valuta durata della malattia, sensibilità al contrasto, CDR e parte motoria del test UPDRS. Con risultati positivi, il paziente può continuare tranquillamente a guidare senza restrizioni, mentre in caso contrario si prevedono restrizioni o una completa inadeguatezza alla guida. Il morbo di Parkinson è spesso visto come una malattia che colpisce essenzialmente i neuroni motori, mentre spesso la funzionalità visiva e cognitiva viene trascurata, ma in molte circostanze in questi pazienti si osservano problemi di attenzione, organizzazione visuospaziale, pianificazione e giudizio e sensibilità al contrasto. ( Neurology 2007; 69: 1434-41 )

Parkinson, rischio demenza nei parenti
I parenti dei pazienti con morbo di Parkinson presentano un aumento del rischio di sviluppare danni cognitivi o demenza, soprattutto se i loro cari sviluppano morbo di Parkinson in età precoce. Il presente studio dimostra che l'aumento del rischio ammonta circa al 30 percento, ma al di sotto dei 66 anni il rischio aumenta fino al 70 percento. Maggiori conoscenze sui fattori di rischio genetici potrebbero aiutare nella gestione delle malattie: essi comunque confermano i dati di precedenti ricerche secondo cui i parenti dei pazienti con morbo di Parkinson hanno un maggior rischio di sviluppare la malattia, ed i soggetti parkinsoniani stessi presentano un aumento del rischio di demenza. ( Arch Neurol. 2007; 64: 1458-64 )

A ognuno la propria demenza
La demenza associata al morbo di Parkinson è prettamente differente da quella osservata nel morbo di Alzheimer. In entrambi i casi si osservano danni della memoria, ma essi sono peggiori in caso di Alzheimer. In base ai dati del presente studio, è possibile prevedere la diagnosi differenziale sulla base del profilo cognitivo, con un'accuratezza complessiva del 74,7 percento. Ciò supporta la nozione in base alla quale la demenza che si osserva nei pazienti con morbo di Parkinson non sia causata da una patologia di tipo Alzheimer, ma piuttosto da specifici meccanismi fisiopatologici associati al morbo di Parkinson. ( J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007; 78: 1064-8 )