Per essere funzionalmente attive, le proteine devono assumere struttura 3-dimensionale seguendo una strada complicata del ripiegamento, codificato dalle sequenza di aminoacidi e condizionato dell’ ambiente cellulare. Ripiegamento proteico è essenziale per organismi viventi. Piccolo errore in questo processo causa struttura ripiegata male (misfolding) che può portare alle conseguenze anche letali. È stato stabilito che le proteine alterate (misfolded) mancano dell’attività funzionale. Per di più, loro spesso si aggregano o interagiscono in modo patologico con altri componenti cellulari portando alla morte cellulare. Sono state individuate “malattie da misfolding proteico” , tra cui particolare attenzione è dedicata alle amiloidosi.
Le amiloidosi sono un gruppo di malattie causate dal deposito sotto forma di fibrille in vari tessuti di proteine anomale, diverse in ciascun tipo di amiloidosi. I depositi formati da queste fibrille sono chiamati amiloide. Il progressivo accumulo dell'amiloide provoca un danno degli organi coinvolti e causa i sintomi della malattia. Si conoscono più di venti tipi di amiloidosi, ciascuno causato da una diversa proteina che forma le fibrille. Le amiloidosi sistemiche sono malattie rare. In queste malattie, proteine non vengono piegate correttamente o non mantengono lo stato piegato, e successivamente aggregano, dando luogo ai depositi amiloidi in tessuti.
In malattie neurodegenerative, il danno è dovuto all’interazione delle proteine aggregate con altri componenti cellulari. In malattie non neurologiche, accumulo di fibrille amiloidi può giustificare solo una parte dei sintomi, e sono ipotizzati altri meccanismi responsabili del danno.
Alterazioni genetiche degli chaperones possono portare a patologie umane che in genere colpiscono molti organi ed apparati contemporaneamente. L’errato ripiegamento delle proteine è alla base di molte patologie umane, definite malattie da misfolding, che possiamo dividere in due gruppi:
1) malattia causata dalla perdita o degradazione della proteina, o dall’errato trasporto intracellulare
2) malattie causate dall’accumolo, intra- od extracellulare, di proteine aggregate.
Nelle ultime decade è stato studiato il ruolo dell’alterato ripiegamento proteico e delle sue conseguenze,che secondo alcuni autori, può essere responsabile di circo 50% delle malattie umane note. Alterazioni proteiche possono essere coinvolte anche in p53-correlato cancro, quali anche sono il risultato dell’alterato ripiegamento. Tanti tumori e malattie da misfolding sono causati da mutazioni in proteine.
Ricapitolando le malattie da misfolding proteico, possiamo distingure i seguenti tipi:
1. proteine alterate formano aggregati fibrillari tossici (malattie neurodegenerative)
2. proteine alterate vengonono degradate in protesomi; deficit di proteina= causa malattia
3. formazione di macrostrutture insolubili, che si depositano in tessuti
Proteine coinvolte in malattie da misfolding proteico
proteina malattia patogenesi
Emoglobina anemia falciforme Aggregazione
CFTR fibrosi cistica Trasporto
Proteina prionica (PrP) M. di Creutzfeld Jakob Aggregazione
Huntingtin M. di Huntington Aggregazione
Proteina b-amiloide M. di Alzheimer Aggregazione
b-glucosidase M. di Gaucher Trasporto
a-Synucleina M. di Parkinson Aggregazione
Recettore di vasopressinaV2 diabete insipido Trasporto
Transtiretina Amiloidosi Aggregazione
Rhodopsina Retinite pigmentosa Trasporto
aB1B-Antitrypsin aB1B-Antitrypsin Trasporto ⁄ aggregazione
a-Galactosidase M.di Fabry Trasporto
P53 tumori Trasporto
