DEFINIZIONE
L’atrofia muscolare spinale è una malattia autosomica recessiva caratterizzata da degenerazione dei motoneuroni delle corna anteriori del midollo spinale, cui consegue atrofia e debolezza dei muscoli del tronco e degli arti. La debolezza si manifesta inizialmente nei muscoli più vicini al tronco (spalle e anche). I muscoli degli arti inferiori sono più colpiti rispetto a quelli degli arti superiori, che a loro volta risultano più compromessi di quelli del torace.
E’ possibile dividere la SMA in diversi tipi clinici secondo l’età di insorgenza, il grado di compromissione muscolare e l’età del decesso.
La SMA di tipo I nota come Malattia di Werdnig-Hoffmann, si manifesta entro i primissimi mesi di vita o in utero, con una riduzione dei movimenti fetali spontanei. Il neonato si presenta con ipotonia e paralisi dei muscoli prossimali e del tronco. L’aspetto clinico più caratteristico è la presenza di respiro addominale con immobilità della gabbia toracica per paralisi dei muscoli intercostali e innalzamento ed abbassamento dell’addome per l’attività del diaframma cui è completamente affidata l’attività del respiro. Una certa motilità distale agli arti è presente e i muscoli del viso sono risparmiati. La malattia ha un decorso rapido a causa della paralisi dei muscoli respiratori e raramente i bimbi superano l’anno di vita.
La
SMA di tipo II esordisce dopo i primi sei mesi di vita durante i quali il bimbo si era mosso apparentemente in modo normale. L’atrofia e la paralisi muscolare sono particolarmente importanti nei muscoli del bacino e degli arti inferiori, motivo per cui il bambino non riesce a reggersi in piedi e camminare. I muscoli del tronco e quelli respiratori sono risparmiati. I bambini possono stare seduti, sono intelligenti e spesso precoci nel parlare. L’aspettativa di vita è fino all’età adulta e in molti casi anche oltre.
La
SMA di tipo
III o malattia di Kugelberg-Welander, si manifesta in età molto variabile. Spesso la malattia si rende evidente già nell’infanzia e questi bambini hanno difficoltà nella corsa, nel salire le scale, nell’alzarsi da terra. In tali soggetti la capacità di camminare può perdersi nella seconda decade di vita. Non raramente le stesse difficoltà possono apparire molto più tardi nell’età puberale e nel giovane adulto.
La
SMA di tipo IV normalmente colpisce gli adulti e i sintomi iniziano a manifestarsi dopo i 35 anni. La
SMA adulta si caratterizza per un inizio insidioso e una lenta progressione.
EPIDEMIOLOGIA
Dopo la fibrosi cistica la SMA è la più comune malattia autosomica recessiva, con una frequenza di portatori del gene mutato di 1 su 35 e un’incidenza di circa 1 malato su 6000 persone.
BASI GENETICHE
Nel 1990, il gene della SMA è stato mappato mediante analisi di linkage in una regione complessa del cromosoma 5q. Nell’uomo questa regione contiene un grande numero di duplicazioni invertite con almeno 4 geni presenti sia in posizione telomerica che centromerica. Nel 1995 si è scoperto che mutazioni in omozigosi ad uno di questi geni, la forma telomerica del gene di sopravvivenza del motoneurone (SMN1), causano l’atrofia muscolare spinale.
Il gene SMN contiene 9 esoni (1, 2a, 2b, 3, 4, 5, 6, 7, 8). Nella maggior parte dei casi le mutazioni riguardano vaste delezioni (95% dei pazienti), ma in una piccola percentuale di malati, il gene presente per intero, mostra nella sequenza piccole mutazioni.
Sebbene il 5-10% della popolazione normale manchi della copia centromerica di SMN (SMN2), tutti i pazienti affetti dalla SMA presentano almeno una copia di SMN2. La sequenza genomica di SMN1 e SMN2 differisce di 5 nucleotidi, ma soltanto una di queste differenze è funzionalmente importante: una transizione C > T a + 6bp nell’esone 7 del gene SMN2. Tale mutazione influenza profondamente lo splicing del pre-mRNA di SMN2 causando lo skipping dell’esone 7 nel 75-85% dei trascritti maturi da esso derivati. Così a differenza del gene SMN1 che dà origine al 100% di trascritti contenenti l’esone 7 (trascritti full-length), il gene SMN2 produce soprattutto trascritti privi dell’esone 7 (Lorson et al., 1999; Monani et al., 1999).
La proteina SMN2 perciò risulta più corta e troncata rispetto a SMN1, inoltre non è funzionale ed è incapace di oligomerizzare (Figura 1).
DEFINITION
A short protein description with the molecular wheight, isoforms, etc...
Use, when available, the link to Wikipedia (Es Trypsin)
External links not available on Wikipedia have to be added here
Wikigenes includes links to
- NCBI Gene
- NCBI SNP
- iHOP resource
- OMIM
- SNPedia
- UniProt
- Ensembl
- HGNC
CHEMICAL STRUCTURE AND IMAGES
When relevant for the function
- Primary structure
- Secondary structure
- Tertiary structure
- Quaternary structure
Protein Aminoacids Percentage
The Protein Aminoacids Percentage gives useful information on the local environment and the metabolic status of the cell (starvation, lack of essential AA, hypoxia)
Protein Aminoacids Percentage (Width 700 px)
SYNTHESIS AND TURNOVER
mRNA synthesis
protein synthesis
post-translational modifications
degradation
CELLULAR FUNCTIONS
cellular localization,
biological function
- Cell signaling and Ligand transport
- Structural proteins
REGULATION
DIAGNOSTIC USE
Figura 1. Negli individui non affetti, la maggior parte del trascritto full-length SMN deriva dal gene SMN1. Pazienti con l’atrofia muscolare spinale hanno mutazioni in omozigosi in SMN1, ma presentano almeno una copia di SMN2. Durante lo splicing del trascritto di SMN2, l’esone 7 è spesso saltato. Di conseguenza, la maggior parte dei trascritti che derivano da SMN2 manca dell’esone 7e codifica per una proteina tronca che è rapidamente degradata. La proteina SMN funzionale viene prodotta perciò soltanto dalla piccola proporzione di trascritti che include l’esone 7. La SMA perciò è causata da una carenza di proteina SMN full-length.
Il numero di copie di SMN2 influenza il quadro clinico della malattia
Nonostante i pazienti SMA presentino il gene SMN1 non funzionale, sono comunque in grado di produrre una certa quantità di proteina grazie alla presenza della forma centromerica SMN2, che però risulta insufficiente perché la maggior parte non è funzionale, in quanto manca del dominio codificato dall’esone 7. Quindi la malattia è causata da un’insufficiente disponibilità di proteina SMN normale. Da questa osservazione deriva l’ipotesi, in parte verificata, che il livello di proteina SMN normale prodotta dipenda dal numero di copie del gene SMN2 e che un aumento nel loro numero possa correlare con un quadro clinico più lieve della malattia (Parsons DW, et al., 1998; FeldKotter et al., 2002).
I bambini con la forma grave della malattia hanno 2 o 3 geni SMN2, quelli con la forma intermedia hanno generalmente 3 copie di SMN2 e quelli che manifestano un quadro clinico lieve presentano di solito 4 o più copie. Tuttavia, la correlazione non è assoluta e anche altri geni sembrano influenzare la variabilità fenotipica osservata nell’atrofia muscolare spinale.
BIOCHIMICA DELLA PROTEINA SMN
La proteina SMN consiste di 294 aminoacidi e non mostra omologia con nessun’altra proteina identificata finora. Ha un peso molecolare di 38 kilodaltons (kDa) ed è ubiquitariamente espressa. La sua sequenza è stata altamente conservata durante l’evoluzione.
La proteina SMN è presente sia nel citoplasma che nel nucleo delle cellule, ma in quest’ultimo è concentrata in strutture puntiformi chiamate “gemme” (gems) che circondano o sono in stretta prossimità ai corpi di Cajal. I corpi di Cajal sono noti per contenere un gran numero di fattori coinvolti nella trascrizione e nella processazione di diversi tipi di RNA nucleare.
Nel 1996, si è osservato che SMN è capace di legare le ribonucleoproteine nucleari (snRNPs) e si è perciò ipotizzato che svolgesse un ruolo fondamentale nel metabolismo dell’RNA. Quest’ipotesi è stata successivamente confermata da studi pubblicati dai laboratori Fischer e Dreyfuss che hanno mostrato che la proteina SMN esiste nelle cellule come parte di un vasto complesso multimerico che consiste di almeno altre 6 proteine denominate Gemins 2-7.
Tale complesso SMN funziona come un “assembliosoma” capace di riconoscere determinate caratteristiche dell’RNA che lo identificano come snRNA e di promuovere la formazione delle snRNPs che sono appunto le ribonucleoproteine responsabili del processo di splicing (Fisher et al., 1997; Meister at al., 2000; Pellizzoni et al., 1998; Yong et al., 2004).
La proteina SMN nel motoneurone
La proteina SMN è ubiquitariamente espressa sia nei nuclei che nel citoplasma di tutte le cellule. Svolge pertanto una funzione housekeeping e ciò è dimostrato dal fatto che topi knock-out per questo gene muoiono durante le prime fasi di sviluppo fetale.
Una minima quantità di proteina SMN funzionale è necessaria per la sopravvivenza di tutte le cellule. Se livelli ridotti di proteina SMN sono comunque sufficienti per salvaguardare le cellule dei diversi tessuti, nei motoneuroni ciò non avviene e livelli carenti di SMN ne causano degenerazione e morte.
Il meccanismo che media tale distruzione selettiva rimane tuttora sconosciuto.
Una possibilità è quella che questo tipo di cellule abbiano un’alta necessità di proteina funzionante per consentire una corretta biogenesi delle snRNPs e un corretto meccanismo di splicing. Similmente, è possibile che i livelli ridotti di snRNPs causino un errore di splicing in un gene specifico e fondamentale per la funzione e per la sopravvivenza del motoneurone.
Una diversa ipotesi è invece quella secondo cui la proteina SMN eserciti nel motoneurone una funzione ulteriore e diversa rispetto a quella housekeeping di biogenesi delle snRNPs e di metabolismo del pre-mRNA.
Negli assoni infatti SMN lega diverse proteine partners tra cui hnRNP R e insieme sono responsabili della crescita assonale e del trasporto di specifici mRNA negli assoni motori. In particolare è stato dimostrato che la distribuzione della β-actina nei motoneuroni di topi affetti da SMA è compromessa e che SMN e hnRNP R svolgono un ruolo essenziale da nel trasporto del suo specifico mRNA. (Rossol et al., 2003)
TRATTAMENTO DELL’ATROFIA MUSCOLARE SPINALE
•L’intubazione e la ventilazione meccanica nella SMA grave.
•La ventilazione meccanica preventiva nella SMA intermedia.
•Promozione del cammino con tutori nella SMA intermedia.
•La carrozzina elettrica nella SMA intermedia.
•Ruolo del rinforzo muscolare nella SMA.
•Il trattamento della scoliosi, ortopedico e chirurgico.
•La ventilazione meccanica nella
SMA con desaturazione notturna e insufficienza respiratoria.
Materiale tratto dal sito dell’Associazione per lo Studio delle Atrofie Muscolari Spinali Infantili (A.S.A.M.S.I) –
www.asamsi.org
FUTURI APPROCCI TERAPEUTICI
Nonostante rimangano ancora numerose questioni irrisolte riguardo al meccanismo molecolare implicato nella patogenesi della SMA, diversi approcci terapeutici sono stati proposti negli ultimi anni. Attualmente, le strategie terapeutiche in fase di studio comprendono:
-L’uso di composti capaci di innalzare la trascrizione del gene SMN2 aumentandone l’attività del promotore; (Chang J.G. et al. 2001; ; Avila A et al., 2007).
-L’uso di farmaci capaci di indurre l’inclusione dell’esone 7 durante il processo di splicing dell’mRNA trascritto da SMN2; (Andreassi et al., 2001; Skordis L.A. et al., 2003).
-Terapia genica e conversione di SMN2 in SMN1;
-Trapianto di cellule staminali. (Harper J.M. et al., 2004; S. Corti et al., 2008 ).
BIBLIOGRAFIA
Andreassi C, Jarecki J, Zhou J, Coovert DD, Monani UR, Chen X, Whitney M, Pollok B, Zhang M, Androphy E, Burghes AH (2001) Aclarubicin treatment restores SMN levels to cells derived from type I spinal muscular atrophy patients. Hum Mol Genet 10:2841– 2849
Avila A, Burnett BG, Taye AA, et al. Trichostatin A increases SMN expression and survival in a mouse model of spinal muscular atrophy. J Clin Invest. 2007;117:659-671
Chang JG, Hsieh-Li HM, Jong YJ, et al. Treatment of spinal muscular atrophy by sodium butyrate. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:9808-9813.
Feldkotter M, Schwarzer V, Wirth R, et al. Quantitative analyses of SMN1 and SMN2 based on real-time lightCycler PCR: fast and highly reliable carrier testing and prediction of severity of spinal muscular atrophy. Am J Hum Genet. 2002; 70:358-368.
Fischer U, Liu Q, Dreyfuss G. The SMN-SIP1 complex has an essential role in spliceosomal snRNP biogenesis. Cell 1997; 90:1023Y29.
Harper JM, Krishnan C, Darman JS, Deshpande DM, Peck S, Shats I, Backovic S, Rothstein JD, Kerr DA (2004) Axonal growth of embryonic stem cell-derived motoneurons in vitro and in motoneuron- injured adult rats. Proc Natl Acad Sci USA 101:7123–7128
Kashima T, Manley JL. A negative element in SMN2 exon 7 inhibits splicing in spinal muscular atrophy. Nat Genet. 2003; 34:460-463.
Lefebvre S, Burglen L, Reboullet S, et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell. 1995; 80:155-165.
Lorson CL, Strasswimmer J, Yao J-M, Baleja JD, Hahnen E, Wirth B, Le T, Burghes AH, Androphy EJ (1998) SMN oligomerization defect correlates with SMA severity. Nat Genet 19:63–66
Meister, G., Buhler, D., Laggerbauer, B., Zobawa, M., Lottspeich, F., and Fischer, U. (2000). Characterization of a nuclear 20S complex containing the survival of motor neurons (SMN) protein and a specific subset of spliceosomal Smproteins. Hum. Mol. Genet. 9, 1977–1986.
Monani UR, Lorson CL, Parsons DW, et al. A single nucleotide difference that alters splicing patterns distinguishes the spinal muscular atrophy gene SMN1 from the copy gene SMN2. Hum Mol Genet. 1999; 8:1177-1183.
Parsons DW, McAndrew PE, Iannaccone ST, et al. Intragenic tel-SMN mutations: frequency, distribution, evidence of a founder effect, and modification of the spinal muscular atrophy phenotype by cenSMN copy number. Am J Hum Genet. 1998; 63:1712-1723.
Pellizzoni, L., Kataoka, N., Charroux, B., and Dreyfuss, G. (1998). A novel function for SMN, the spinal muscular atrophy disease gene product, in pre-mRNA splicing. Cell 95, 615–624.
Rossoll W, Jablonka S, Andreassi C, Kroning AK, Karle K, Monani UR, Sendtner M (2003) Smn, the spinal muscular atrophy determining gene product, modulates axon growth and localization of beta-actin mRNA in growth cones of motoneurons. J Cell Biol 163:801–812
Schrank, B., Gotz, R., Gunnersen, J.M., Ure, J.M., Toyka, K.V., Smith, A.G., and Sendtner, M. (1997). Inactivation of the survival motor neuron gene, a candidate gene for human spinal muscular atrophy, leads to massive cell death in early mouse embryos. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 9920–9925
Skordis LA, Dunckley MG, Yue B, Eperon IC, Muntoni F (2003) Bifunctional antisense oligonucleotides provide a trans-acting splicing enhancer that stimulates SMN2 gene expression in patient fibroblasts. Proc Natl Acad Sci USA 100:4114–4119
S. Corti, M. Nizzardo, M. Nardini, C. Donadoni, S. Salani, D. Ronchi, F. Saladino, A.Bordoni, F. Fortunato, R. Del Bo, D. Papadimitriou, F. Locatelli, G. Menozzi, S. Strazzer, N. Bresolin and G. P. Comi (2008) Neural stem cell transplantation can ameliorate the phenotype of a mouse model of spinal muscular atrophy. The Journal of Clinical Investigation
Wan, L., Battle, D.J., Yong, J., Gubitz, A.K., Kolb, S.J., Wang, J., and Dreyfuss, G. (2005). The survival of motor neurons protein determines the capacity for snRNP assembly: biochemical deficiency in spinal muscular atrophy. Mol. Cell. Biol. 25, 5543–5551.
Yong, J., Wan, L., and Dreyfuss, G. (2004). Why do cells need an assembly machine for RNA-protein complexes? Trends Cell Biol. 15, 226–232.
Zhang HL, Pan F, Hong D, Shenoy SM, Singer RH, Bassell GJ Active transport of the survival motor neuron protein and the role of exon-7 in cytoplasmic localization. J Neurosi 23:6627–6637
Zhang Z, Lotti F, Dittmar K, Younis I, Wan L, Kasim M, Dreyfuss G (2008) SMN deficiency causes tissue-specific perturbations in the repertoire of snRNAs and widespread deficits in splicing. Cell 133:585–600
