Author: Gianpiero Pescarmona Date: 20/11/2007
Examination of the mechanism(s) involved in doxorubicin-mediated iron accumulation in ferritin: studies using metabolic inhibitors, protein synthesis inhibitors, and lysosomotropic agents. 2004 fulltext PDF
annalisa troiano
La ferritina è una proteina di 450.000 dalton presente in tutti gli esseri viventi e in tutte le cellule la cui funzione primaria è quella di accumulare fino a 4.500 atomi di ferro a livello intracellulare in modo che l'organismo possa utilizzare rapidamente questo metallo. E’ costituita da 24 sub-unità, costituite da catene pesanti e leggere, che generano le numerose isoforme. I valori normali nell’uomo vanno da 20 a 300 ng/ml, mentre nella donna da 12 a 150 ng/ml. Un incremento della ferritina sierica si può verificare nel corso di malattie infettive, processi infiammatori acuti e cronici, neoplasie, abuso di alcool, necrosi epatocellulare e nei neonati.
La ferritina è costituita da un involucro polipeptidico esterno e da un nucleo centrale contenente Fe3+ - idrossido - fosfato. Essa è costituita da 24 sub-unità, rappresentate in rapporti diversi da catene H, pesanti e L, leggere. La sub-unità H lega e rilascia il ferro a seconda delle necessità fisiologiche della cellula, grazie alla capacità di ossidare gli ioni ferrosi a ioni ferrici. Si trova generalmente in tessuti con un’alta utilizzazione del ferro come il cuore e il cervello. Diversamente, la sub-unità L è responsabile dell’immagazzinamento a lungo termine del ferro e predomina nel fegato e nella milza.
La ferritina ha il ruolo di catturare e “tamponare” il pool di ferro nella cellula, giocando un ruolo chiave nel mantenimento dell’omeostasi di tale metallo. Il ferro infatti nella sua forma libera può legarsi a diverse macromolecole influenzandone struttura e funzione, con effetti dannosi per le cellule. La tossicità del ferro è anche attribuita alla sua capacità di partecipare alla formazione di specie reattive, come i radicali liberi dell’ossigeno Per questi motivi, il contenuto di ferritina nella cellula è finemente regolato, sia a livello trascrizionale che post-trascrizionale, dal pool intracellulare di ferro “chelabile” o ferro “labile”. Quando la concentrazione di ferro nella cellula è bassa, la sintesi di ferritina diminuisce; viceversa, quando il livello del ferro è alto, la sintesi di ferritina aumenta. In risposta ad un aumento della concentrazione intracellulare di ferro, i mRNA delle subunità H ed L, che sono in larga parte conservati in forma inattiva nel citoplasma in particelle ribonucleoproteiche, si associano ai polisomi per venire attivamente tradotti. Si ha così una rapida risposta all’ingresso di ferro nella cellula con una pronta sintesi di catene di ferritina senza la necessità di sintetizzare nuovi mRNA Sebbene in certe circostanze il ferro determini un incremento dell’mRNA della ferritina, agendo a livello trascrizionale, la regolazione della ferritina avviene principalmente a livello post-trascrizionale. Nel citosol si trovano almeno due proteine che rispondono a cambiamenti della concentrazione del ferro. Esse agiscono da molecole effettrici che controllano la traduzione degli mRNA che codificano per la H-ferritina. Queste proteine regolatrici del ferro (IRP), di cui la più nota è IRP1, si legano a specifiche strutture stelo-ansa presenti nella regione 5’ dell’mRNA, note come elementi di risposta al ferro (IRE), quando la concentrazione intracellulare del ferro è bassa. Il legame inibisce l’inizio della traduzione in quanto impedisce alla sub-unità ribosomale 40S di percorrere l’estremità 5’ dell’mRNA. Una delle più importanti funzioni della ferritina è di limitare il ferro disponibile per la generazione dei radicali liberi dell’ossigeno (ROS). Per questo motivo la sintesi di questa proteina è regolata a livello trascrizionale e post-trascrizionale anche dagli agenti ossidanti. Gli ossidanti determinano un aumento della trascrizione della ferritina, agendo direttamente in una regione conservata del gene della ferritina . Lo stress ossidativo può anche contribuire ad aumentare la sintesi della ferritina inattivando IRP1 attraverso l’ossidazione reversibile di residui di cisteina.
La ferritina si trova principalmente nel fegato, nella milza, nel midollo osseo, nei tessuti scheletrici e in parte anche nel plasma dove può essere dosata attraverso la valutazione della ferritinemia. La funzione primaria della ferritina è quella di costituire un'importante deposito di ferro nell'organismo:infatti essa è in grado di contenere circa 4.500 ioni ferro. Per cui attraverso il dosaggio della ferritinemia si riescono a valutare le riserve corporee di ferro. Il ferro associato alla ferritina è rapidamente mobilizzabile. Ciò significa che in caso di necessità del minerale, l'organismo può attingervi facilmente. Tutte le ferritine, con la probabile eccezione della sieroferritina,hanno attività ferrossidasica, cioè trasformano il pericoloso Fe(II) nel meno tossico Fe(III). Questo è importante non solo per facilitare il sequestro del ferro, ma anche per regolare la reattività chimica del metallo. La necessità per tutte le cellule, anche quelle che non sono specificamente deputate alla conservazione del ferro, di avere ferritina può essere dovuta al suo duplice ruolo: regolare la tossicità del ferro e al contempo facilitare la formazione di forme di deposito da cui il metallo possa essere facilmente reso biodisponibile. La tossicità del ferro risiede in primo luogo nella sua capacità di promuovere la formazione di ROS, i principali agenti del danno ossidativo. Il ferro contenuto all’interno della ferritina è relativamente inerte nella formazione di ROS ma può diventare attivo se rilasciato nel citoplasma per azione di sostanze riducenti o per rottura delle molecole di ferritina. In generale, la catena H, che, grazie alla sua attività ferrossidasica, può direttamente regolare il pool del ferro libero, sembra più implicata nella risposta al danno ossidativo.
La ferritina è un indicatore del ferro sierico per cui valori di ferritina inferiori alla norma indicano, con una certa sicurezza, uno stato di carenza di ferro e possono inoltre costituire diagnosi differenziale tra anemia sideropenica (o da deficit di ferro) ed anemia dovuta ad altre cause.
VALORI MEDI:
In presenza di una carenza di ferro, la ferritina sierica è quasi sempre inferiore a 20 µg/l, mentre in condizioni di sovraccarico si possono riscontrare anche valori molto elevati, vicini a 5-000 µg/l.
Ferritina alta:
Ferritina bassa
