Glutathione (GSH)
Endogenous Antioxidants

Author: Gianpiero Pescarmona
Date: 14/09/2009

Description

Glutathione (GSH) is a tripeptide. It contains an unusual peptide linkage between the amine group of cysteine and the carboxyl group of the glutamate side chain.

Tissue distribution and concentration

2-5 mM according to the tissue
halflife

GSH synthesis

Cellular GSH homeostasis and GSH-dependent reactions. Intracellular GSH balance is maintained by de novo synthesis, regeneration from GSSG, and extracellular GSH uptake. In transport epithelial cells, such as enterocytes, γ -glutamyl transferase ( γ -GT) and dipeptidase (DP) catalyzed the hydrolysis of extracellular GSH to its constituent amino acids, glutamate, cysteine and glycine. Additionally, intestinal epithelial cells can import intact GSH from the lumen via specifi c plasma membrane transporters. Cytosolic synthesis of GSH takes place in two ATP-dependent reactions catalyzed by glutamate-cysteine ligase (GCL) and glutathione synthase (GS). The intracellular GSH pool, present in millimolar concentrations, is involved in various GSH-dependent reactions. Compartmentation of GSH within the mitochondria, nucleus or endoplasmic reticulum creates distinct and independently regulated subcellular redox pools. As part of the antioxidant defence system, GSH participates in conjugation reactions catalyzed by glutathione-S-transferases (GSTs), in the reduction of hydrogen peroxide (H O ) and lipid hydroperoxides (LOOH) catalyzed by glutathione peroxidases (Gpxs), and the reduction 2 2 of protein-disulfi des (PrSSG) catalyzed by glutaredoxins (Grxs). The reduction of glutathione disulfi de (GSSG) by glutathione reductase (GR) in the GSH redox cycle regenerates GSH. GSSG reduction occurs at the expense of NADPH, produced from the pentose phosphate pathway (PPP) from glucose oxidation.

GSH functions

Glutathione exists in reduced (GSH) and oxidized states. In the reduced state, the thiol group of cysteine is able to donate a reducing equivalent (H++ e-) to other unstable molecules, such as reactive oxygen species. In donating an electron, glutathione itself becomes reactive, but readily reacts with another reactive glutathione to form glutathione disulfide (GSSG).
Such a reaction is possible due to the relatively high concentration of glutathione in cells (up to 5 mM in the liver ).
GSH can be regenerated from GSSG by the enzyme glutathione reductase.

Peroxides reduction

Protein SS groups reduction and Protein/GSH adducts cleavage

Glutaredoxin

Comments
2011-12-15T14:32:42 - chiara brusa

GSH AND CHURG-STRAUSS SYNDROME

Might low GSH levels have a role in Churg-Strauss syndrome (CSS) onset?

GSH is involved in cysteinylleukotrienes (CysLTs) synthesis but not in leukotriene B4 (LTB4) synthesis.

Low GSH levels might cause a decrease in CysLTs production thus eliciting imbalance between CysLTs receptors (CysLTRs) and LTB4 receptors (LTBRs) stimulation.

Imbalance between CysLTRs and LTBRs stimulation is one of the three theories formulated to explain the relationship between CysLTs antagonists and CSS onset.

Low GSH levels might have the same influence of CysLTs antagonists in CSS onset.

2009-09-14T16:23:31 - Gianpiero Pescarmona

GSH e HIV

Leggimi

Di seguito una mia osservazione su uno studio del passato che viene spesso citato come prova del deficit e dell’efficacia dell’integrazione:

Il lavoro pubblicato su PNAS (Proc. Natl. Acad. Sci. USAVol. 94, pp. 1967–1972, March 1997 Glutathione deficiency is associated with impaired survival in HIV disease LEONORE A. HERZENBERG*, STEPHEN C. DE ROSA*†, J.GREGSON DUBS*, MARIO ROEDERER*, MICHAEL T. ANDERSON*, STEPHEN W. ELA*, STANLEY C. DERESINSKI‡, AND LEONARD A. HERZENBERG*), presenta il fianco a diverse critiche.

Non è dimostrativo, per stessa ammissione degli autori, nonostante il titolo lasci intendere che lo è (“no conclusion can be drawn until NAC is administered in a properly controlled prospective trial with survival as the primary end-point”) e presenta molti difetti, a mio parere:

1) periodo di osservazione di due anni, ma la terapia è solo di 2-8 mesi,

2) numero di casi limitato,

3) inclusione di soggetti con terapia antiretrovirale e soggetti senza negli stessi gruppi,

4) mancata menzione di droghe diverse dall’alcool nei soggetti in studio,

5) grande dispersione di valori riguardanti il Glutathione: almeno il 50% di sieronegativi asintomatici – non trattati con NAC – ha gli stessi valori di glutathione del 50% di sieronegativi sani di controllo. Questo prima e dopo il trattamento (vedi fig. 5),

6) del gruppo trattati, che denuncia una diminuita mortalità, non è precisato se decessi o malattie siano avvenuti solo tra quelli che non hanno riscontrato un aumento di glutathione nonostante la terapia,

7) la stessa domanda può essere fatta riguardo i soggetti non trattati,

8) molti soggetti trattati con alte dosi di glutathione non hanno mostrato alterazioni della sua concentrazione,

9) se ho capito bene, il follow up a due anni è stato fatto dopo l’interruzione dello studio durato 8 settimane, e la continuazione dell’assunzione di NAC è avvenuta solo per alcuni, con una mediana di 24 settimane totali (con range piuttosto ampio: 8-32). E’ stata scelta la mediana perché la media sarebbe stata molto inferiore alla mediana?!

10) è stato studiato l’effetto sulla mortalità di un trattamento somministrato per una piccola frazione dei due anni di osservazione (meno di ¼)! Ha poco senso.

In conclusione, lo studio mi pare totalmente invalido e l’ipotesi, pur interessante, non mi convince, poiché posso osservare che molti soggetti sani sieronegativi hanno “poco” glutathione, mentre molti soggetti sieropositivi immunodepressi ne hanno “molto”.

Tentativi farmacologici per aumentare il GSH

Supplementation of N-acetylcysteine fails to increase glutathione in lymphocytes and plasma of patients with AIDS. 1995

The systemic availability of oral glutathione.1992

N-acetylcysteine replenishes glutathione in HIV infection.2000

Glutathione deficiency is associated with impaired survival in HIV disease.1997

Practicalities of glutathione supplementation in nutritional support.2002

Intracellular glutathione in the peripheral blood cells of HIV-infected patients: failure to show a deficiency.1996

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